曙光初现：JAK抑制剂将如何改变类风湿关节炎治疗前景？

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这类药物具有巨大的、待发掘的潜力。

William F.C. Rigby博士

达特茅斯希区柯克（Dartmouth-Hitchcock）医学中心，风湿病专家

达特茅斯医学院，医学与微生物学教授、医学部教务副主席

达特茅斯希区柯克医学中心，风湿病学研究主任

风湿病研究基金会职业发展研究奖临床/转化研究部主席

1979年毕业于哈佛医学院，医学博士（M.D.）

“这张照片捕捉到了极为罕见的‘绿闪光’。这是一种朝阳升起前，光线经过大气层折射而形成的光学现象。”在PIIC会议上，来自达特茅斯医学院的风湿病学权威William F.C. Rigby教授为台下的观众展示了这样一张照片，“对风湿病学界来说，JAK抑制剂就是这样一道‘绿闪’，它的出现预示着多种疾病的的治疗策略将在未来发生巨大的改变。”

会上，William F.C. Rigby教授发表了题为《JAK抑制剂如何改变类风湿关节炎治疗前景》的报告。JAK/STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。JAK抑制剂可通过选择性抑制JAK激酶阻断信号通路，多项临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。目前JAK抑制剂已被批准用于类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗。

William F.C. Rigby教授

William F.C. Rigby教授在演讲中坦言，他期待在未来JAK抑制剂能在一定程度上代替糖皮质激素，应用于更多免疫疾病，造福广大患者。他乐观地表示，随着JAK抑制剂的进一步研发，与人们对其认识的进一步加深，这一类药物的应用前景将如照片中初升的朝阳一样灿烂光明。

类风湿关节炎发病机制仍有待探索

类风湿关节炎是一种以全身性自身抗体形成以及滑膜炎为特征的慢性自身免疫疾病，但这两者并非总是同时发生的，William F.C. Rigby教授用一个典型的类风湿关节炎病例说明了这一点：

一名52岁的男性，患有间质性肺疾病（ILD）5年，类风湿因子（RF）阳性，近来发展至多发性关节炎。就诊后经检查发现，该男子患有滑膜炎，抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）、RF均为阳性。

早在2012年，欧洲抗风湿病联盟就提出，类风湿关节炎的演进过程包括6个阶段：类风湿关节炎相关遗传风险因素阶段、类风湿关节炎相关环境风险因素阶段、类风湿关节炎相关系统性自身免疫阶段、出现临床症状而无关节炎阶段、未分化关节炎阶段与类风湿关节炎阶段。在无症状阶段，ACPA被认为是最具有诊断意义的一种生物标志物。类风湿关节炎的发病机制错综复杂，至今尚不完全明确。目前人们仅了解到，遗传（HLA- DRB1基因）、环境（吸烟）与性别（女性多见）等因素，均会对人体内ACPA水平造成影响。ACPA阳性人群可能无症状，或出现ILD等非关节炎的自身免疫疾病[1]。

类风湿关节炎免疫病理机制

ACPA阳性类风湿关节炎患者的滑膜炎根据炎症浸润细胞类型可分为淋巴型，髓细胞型，成纤维细胞（又称寡免疫细胞型）型与混合型几种不同的表型。由于不同生物制剂治疗靶点不同，滑膜炎的多样性或解释了为何不同患者接受生物制剂治疗后反应不一。

认识到多种细胞因子在类风湿关节炎发生发展过程中的活跃表现后，研究者将目光转向了新的治疗靶点：JAK/STAT通路。

JAK/STAT通路在类风湿关节炎治疗中的重要作用

随着人们对多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的作用机制的认识逐渐加深，选择性激 酶抑制剂已被视为治疗类风湿关节炎的新策略。

JAK激酶为一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，共包括4种激酶：Jak1、 Jak2、Jak3、Tyk2。JAK/STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，当细胞因子与细胞表面的受体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体磷酸化，并产生出可结合信号转导和转录激活（STAT）蛋白的反应位点，STAT通过 JAKs磷酸化后，由磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，此途径即JAK/STAT信号通路。

JAK/STAT信号通路

JAK生物学图解

4种JAK激酶的作用位点极为广泛，在多个器官与系统中发挥相应的生物效应。

JAK3表达位点：造血系统、淋巴、肺[2]

JAK1、JAK2和Tyk2在人体内的表达位点

JAK/STAT信号通路受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激，可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用。不同的受体可激活不同的JAK激酶，从而表现相应的生物学功能。

JAK/STAT 家族的活化[3,4]

在类风湿关节炎发生发展的不同阶段，IL-2，IL-6等多种细胞因子在类风湿关节炎滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高，这些细胞因子可激活JAK/STAT信号通路。多项研究表明，JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎发病机制扮演着重要的角色。

JAK抑制剂可选择性地抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 信号通路，可在类风湿关节炎所有阶段发挥作用。

JAK抑制剂之间的潜在差异

目前已有托法替布、巴瑞替尼等多个JAK抑制剂进入临床研究。其中，托法替布已于2012年通过FDA审批用于治疗类风湿关节炎。多项大型临床研究数据已经证实了托法替布的有效性与安全性。

几项研究证实，生物制剂疗效不佳的类风湿关节炎患者接受JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼、Upadacitinib与甲氨蝶呤联合治疗治疗后，ACR 50应答显著优于甲氨蝶呤单药治疗[5-7]。

JAK抑制剂疗效优于甲氨蝶呤

一项研究共纳入985例未接受过甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者，分成3组，分别每天接受5mg托法替布、10mg托法替布与甲氨蝶呤治疗。结果显示，5mg/10mg托法替布组的ACR70应答率均显著高于甲氨蝶呤组，且见效快，第二个月即表现出了明显差异[8]。

3组患者的ACR70应答率

JAK抑制剂与生物制剂疗效比较

ORAL Strategy 研究为一项双盲、头对头比较托法替布与生物制剂间非劣效性、随机对照试验[9]。研究纳入了1146名甲氨蝶呤疗效不佳的类风湿关节炎患者，分为3组分别接受托法替布单药治疗，托法替布+甲氨蝶呤联合治疗与阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗。结果显示托法替布+甲氨蝶呤联合治疗组6个月时ACR 50应答率不劣于阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组。

3个治疗组12个月里ACR50应答率的变化

3个治疗组6个月时ACR50应答率的差异

JAK抑制剂安全性已经过临床验证

William F.C. Rigby教授指出，托法替布的安全性已经在约 6200 例患者（19406患者年）中得到验证，有超过9年的RCTs以及长期扩展性研究数据积累，托法替布有迄今为止相对于DMARD或生物制剂最大规模登记研究项目数据库，是一个具有大量安全性数据的JAK抑制剂。

综上，William F.C. Rigby教授总结道：JAK抑制剂可在类风湿关节炎的每个阶段发挥作用，并快速呈现客观和主观的获益，其获益的大小不因是否接受甲氨蝶呤治疗而改变。JAK抑制剂的疗效等同或优于生物制剂，疗效持久，且耐受性好。

JAK抑制剂应用前景如何？

在演讲的最后，William F.C. Rigby教授对JAK抑制剂未来的研究方向提出了几个可以探讨的话题：是否存在某种JAK抑制剂特别有效的临床表型？是否存在某种血清学/遗传学/影像学上的生物标志物可预测治疗结果？患者的临床症状缓解后，药物是否能减量？JAK抑制剂靶向的强效抗炎效果和安全性是否能减少糖皮质激素的使用？

William F.C. Rigby教授认为，JAK抑制剂这一药物具有巨大的、待发掘的潜力。他展望，在不久的未来，这一药物在银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、巨细胞动脉炎等多种风湿免疫类疾病中，发挥重要的治疗作用，此外，他还期待该类药物在将来能应用于炎症性肠病、特应性皮炎、移植物抗宿主反应等非风湿类疾病。

PIIC：第二届辉瑞炎症与免疫论坛PIIC（Pfizer Inflammation & Immunology Conference）于3月1~2日在长沙隆重召开，本次会议云集国内外风湿免疫领域顶尖专家，就该领域的未来发展、前沿进展和临床实践等话题进行深入讨论。

参考文献：

[1] Kelly et al, Rheumatol 2014

[2] http://www.proteinatlas.org/ENSG00000105639-JAK3/tissue

[3] Clark JD et al. J Med Chem. 2014;57(12):5023-38

[4] Danese S et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016;310(3):G155-62.

[5] Lee EB et al. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-86.

[6] Genovese M et al, Lancet 2018 391:2513.

[7] Burmester GR et al. Lancet. 2013;381:451-460.

[8] Genovese MC et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl2): 75.

[9] Fleischmann R et al. Lancet. 2017;390(10093):457-468.