类风湿性关节炎：科学家修复免疫系统，阻止组织损伤
患有类风湿性关节炎的人的免疫系统有一个错误的机制。修复它可以阻止疾病对滑膜组织造成的炎症和组织损伤，滑膜组织排列并保护关节。
这些是加州斯坦福大学医学院科学家在证明一种实验化合物如何能够修复类风湿性关节炎（RA）小鼠模型中的错误机制后得出的结论。
现在出现在“ 自然免疫学 ”杂志上的一项研究报告了研究人员如何识别免疫系统辅助T细胞的缺陷以及它如何改变其行为。
Cornelia M. Weyand教授是该研究的高级作者，他是免疫学和风湿病学的主任。
她和她的同事们解释说，一旦有缺陷的辅助T细胞进入滑膜组织，它们会召唤出侵略性的免疫细胞并引发炎症并破坏正常的滑膜细胞。
他们对人类滑膜组织的小鼠进行了测试，这些滑膜组织在注射RA患者的辅助性T细胞后发炎。
该实验化合物关闭了人类辅助T细胞中的错误机制并降低了它们对小鼠的炎症反应。
该团队希望尽快开始对该化合物或其衍生物进行人体临床试验。
类风湿性关节炎和免疫系统
RA是一种导致关节肿胀，僵硬和疼痛的疾病。其他症状包括恶心，疲倦和偶尔发烧。
该疾病影响约100人中的1人。虽然它可以在任何年龄发作，但在老年人中更为常见。此外，女性比男性更容易发展它。
专家们并不完全确定导致RA的原因。然而，他们得出的结论是，它是一种自身免疫性疾病，免疫系统以与攻击疾病细菌和病毒相同的方式攻击健康组织。
在RA中，免疫系统反复攻击滑体，滑体是关节的柔软衬里，阻止骨骼相互摩擦。
滑膜的破坏也发生在骨关节炎中。然而，在这种情况下，损坏是由伴随老化的磨损引起的。
RA中发生的炎症也会损害身体的其他部位。例如，它可以使患心脏病的风险增加一倍。
Weyand教授评论说，尽管现有的药物可以缓解RA的症状，但他们并没有纠正错误的免疫细胞。
她和她的同事们了解到，错误的辅助T细胞将其内部细胞资源从制造能量转移到“产生炎症后代的军队”。
“这支细胞军队，”Weyand教授解释说，“离开淋巴结，进入滑膜组织，在那里居住，并引发炎症性损伤，这是 类风湿关节炎“。
有缺陷的细胞转移使用葡萄糖
最近的研究建立在之前的研究基础上，研究小组观察了健康人和RA患者辅助性T细胞的某些差异。
例如，他们注意到在RA中，辅助T细胞具有低水平的ATP，这是所有细胞过程用作能量单位的分子。
然而，尽管ATP水平较低，但异常细胞会发送葡萄糖以帮助制造新的细胞物质，而不是产生更多的ATP。制造新细胞材料只会造成进一步的破坏。
在健康人群中，辅助T细胞不会表现得像这样。这是因为当他们感知低水平的ATP时，他们会转移葡萄糖以产生更多的ATP。
帮助T细胞感知低ATP的机制依赖于称为AMPK的分子，该分子监测ATP与其分解的两种主要产物的比例。
当ATP与这些分解产物的比例低于一定水平时，AMPK触发开关，将葡萄糖从制造细胞材料转向制造ATP燃料。
“当你的房子很冷的时候，”Weyand教授解释说，“你需要把原木扔进你的壁炉，而不是用它们在你家后院建一座新房子。”
未能监测ATP的原因
在最近的研究中，Weyand教授和她的团队发现了AMPK无法在RA患者的辅助性T细胞中正确监测ATP的原因。
他们确定了激活AMPK的机制。必须在溶酶体表面发生的机制涉及附着在AMPK上的一小组化学物质。
溶酶体是细胞内的小囊，起着几种不同的作用。在一个角色中，它们就像细胞碎片的再生者一样。由于它们在外膜上运动的一系列受体，酶，通道和各种其他蛋白质，它们还可以执行其他几项任务。
溶酶体的作用之一是允许AMPK将其自身插入其表面的大蛋白质复合物中。从那里，AMPK然后可以将葡萄糖转移回到在低于ATP阈值的辅助T细胞中产生ATP。
对于这项新研究，Weyand教授和她的团队比较了来自155名RA患者和相同数量健康人的辅助性T细胞。他们还将其与患有其他类型自身免疫疾病的个体的细胞进行了比较。
他们发现RA患者的辅助性T细胞，健康状况良好的患者以及其他自身免疫性疾病的患者都有相同数量的AMPK。
然而，区别在于AMPK分子中的 类风湿关节炎 辅助T细胞保持无活性，并且不出现在溶酶体的表面上。
此外，具有RA的那些样品中的AMPK分子缺乏在健康和其他自身免疫样品中存在的明显特征。他们的后端缺乏肉豆蔻酸分子。
修复机制
研究人员发现r类风湿性关节炎辅助性T细胞还含有低得多的酶NMT1。这种酶有助于将肉豆蔻酸附着到蛋白质的后端。
经过进一步调查，研究小组发现，肉豆蔻酸“尾巴”有助于将AMPK固定在溶酶体表面。
当研究人员增加类风湿辅助T细胞中NMT1的水平时，他们发现细胞分泌的炎症分子较少。
最后，研究小组发现实验化合物A769662可以激活AMPK，即使它实际上没有固定在溶酶体表面。
该化合物“逆转”了炎症的产生 类风湿关节炎小鼠模型中的辅助T细胞。它还降低了辅助T细胞“渗入并损伤小鼠滑膜组织”的趋势。
“我们知道这些免疫细胞是如何加剧它们的不良行为的。现在我们已经证明我们可以扭转这种行为并使这些细胞表现得像它们应该的那样。”