你知道吗？类风湿关节炎的治疗演变史竟如此曲折！

人类对于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的认识是逐步进展的。通过《不可不知：类风湿关节炎的发展历史》这篇文章，我们知道了 RA的诊断演变史。但 RA该如何治疗呢？

实际上 RA的治疗也一样经历了一段多变的历史，甚至可以说它的治疗方法是目前疾病治疗里变化最天翻地覆的疾病，几乎没有哪个疾病经历过如此巨大的治疗方法演变曲线。

公元前 4000年的古苏美尔人的泥板上就记载着：柳叶对于关节炎有很好的治疗效果。公元前 2000多年的古埃及，医学著作《埃伯斯纸草文稿》记录了干的柳树叶子有止痛功效。公元前 380年，希波克拉底建议使用苦艾酒治疗风湿病。但那时的苦艾酒并不是今天高酒精度的蒸馏酒，而是在粮食酿造低度酒里浸泡了一些植物成分形成的药酒。当时多数浸泡的是苦艾（Wormwood）、茴香等。现在回头看可能主要还是酒精、苦艾里的大麻成分等麻醉了病人。

受古西医放血治疗潮流，曾经也有时间流行用放血治疗风湿病，类似忽悠人的方法也曾横行一时。比如，1795年，美国骗子医生 Elisha Perkins鼓吹他的Perkins牵引器能够排干风湿病人体内引起疼痛的有害带电液体而治疗疾病，病人只要用它摩擦皮肤 20分钟就能见效。另外有些骗子则制造类似的所谓电子项圈骗人。

图 1 Elisha Perkins骗子的牵引器

（图片援引自欣凯公司:《风湿病学发展史》）

图 2吹嘘可以治疗风湿病的项圈

（图片援引自欣凯公司:《风湿病学发展史》）

实际上历史里的骗子疗法很多，这里就不一一举例。而从古希腊时代传下来的柳树皮治疗方法被科学家发扬光大。

• 1758年英国 Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效。

• 1828年，法国药剂师亨利·勒鲁克斯（Henri Leroux）和意大利化学家拉斐尔·皮里亚（Raffaele Piria）成功地从柳树皮里分离出了活性成分水杨苷（ Salicin），并对它进行了提纯，验证了它的解热镇痛疗效。

• 1852年，蒙彼利埃大学化学教授 Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。

• 1876年，邓迪皇家医院医生 John Maclagan在《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究，该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症。

• 1897年德国化学家 Felix Hoffman通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸，乙酰水杨酸很快通过了对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试 。

• 1899年 Felix Hoffman合成的乙酰水杨酸化合物被注册为「阿司匹林」（Aspirin） 。至此，阿司匹林作为非处方止痛药问世。当时主要是由德国Bayer公司生产。

阿司匹林作为消炎止痛药物，可以一定程度上缓解 RA患者的关节疼痛等症状，但并未真正彻底控制住病情。而真正改变 RA患者病情控制的是糖皮质激素。

据说 1855年以来人们就开始研究肾上腺皮质激素。但真正开端可能还得从 1927年算起，当时 Rogoff和 Stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在。

根据这个实验人们推测，提取物的生物活性是由某单个物质引起的。但后来人们从提取物中分离出了 47种化合物，其中就包括糖皮质激素氢化可的松。1935年，科学家取得了小牛的糖皮质激素结晶。

1944年，美国内科医生 Philip S.Hench第一次用激素治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）。糖皮质激素的疗效是如此的神奇，当时立即被医学界广泛传颂，并因此于 1950年获得诺贝尔医学奖，但很快医学界发现了糖皮质激素的副反应。至此，大家开始反思糖皮质激素治疗 RA。

在古西医时代，人们一直认为服用金可以医治百病，甚至「金饮料」被称为万能药。1920年代，医生认为 RA由结核杆菌引起，因此利用金制剂对结核杆菌的抑制作用来治疗 RA。尽管后来明确了类风湿关节炎与结核杆菌无关，但金制剂确实能延缓患者关节损害和疾病进展，机理尚未明确。

我们可以参考一下在今天称为风湿病学圣经级的参考书《Textbook of Rheumatology》（简称 TOR）。第一版的 TOR于 1981年出版，RA治疗章节的作者是 Ruddy 博士，当时提出肌肉注射金制剂和口服青霉胺是主要药物选择，而羟氯喹是备选方案。考虑副反应等，环磷酰胺和硫唑嘌呤仅作为试验性方案，尽管当时甲氨蝶呤已经开始在皮肤科崭露头角。

1985年第二版 TOR面世，硫唑嘌呤已经批准用来治疗 RA，而环孢素、甲氨蝶呤和全身淋巴结照射作为试验方案。不过必须提醒的是，当时 RA治疗首先考虑用对症药物的非甾体消炎药，而上述提到的金制剂、硫唑嘌呤等等只是症状控制不佳时再使用。

1993年第四版的 TOR，作为当时领军人物 Ted Harris前瞻性地指出，对于 RA应该及早使用改善病情的抗风湿病药物，而不是沿用过去方案的先对症处理。不过当时考虑副反应而首选羟氯喹、柳氮磺吡啶。其次有金制剂、青霉胺，最后才轮到甲氨蝶呤。

最早开始把甲氨蝶呤提到 RA治疗首选地位要迟到 1997年第五版 TOR。此时，源于中国遗传学及生物统计学专家李景均先生提出并推广的临床试验两原则「随机、双盲」已经吹遍整个医学界。而 RA治疗的前瞻性随机双盲对照试验已很多很多。

正是因为随机双盲对照试验肯定了甲氨蝶呤无可动摇的 RA治疗基石地位。2001年第六版 TOR的作者是 Mark Genovese，这时进一步肯定了甲氨蝶呤跟其他药物联合治疗价值、来氟米特也被学界认可；而最关键的是生物制剂依那西普、英夫利昔单抗的惊艳登场。

图 3伟大的李景均先生

在此后的第七版、第八版本的 TOR进一步肯定了生物制剂的价值，并且新的生物制剂药物涌现。同时由于生物制剂跟甲氨蝶呤联合治疗的极为优异的疗效，医生们开始探讨类风湿关节炎诊断的极早期诊断。并希望通过早期诊断和干预来阻遏类风湿关节炎进展。由此诞生了新的类风湿关节炎分类标准。

而到今天，类风湿关节炎治疗的基本要点：

1.不管使用什么方案，首要目标是让病情缓解或处于低疾病活动度；

2.甲氨蝶呤是治疗的基础药物

3.多个改善病情的抗风湿病药物联合使用是常见选择，一般联合方案里应包含甲氨蝶呤。

4.生物制剂性的改善病情的抗风湿药物是强有力的治疗药物；尤其是跟甲氨蝶呤联合时。

5. 糖皮质激素起效迅速且肯定，但由于副反应，不建议长期使用。可以作为疾病诱导缓解的桥梁作用，迟到其他改善病情的抗风湿病药物见效而减量、停用。

6.关注类风湿关节炎的心脑血管风险。

李成路将自己的几年的坎坷经历编写成为《李成路回忆录》。文章比较长，但内容详实，中肯；李成路将自己的痛苦、寻找方法的困难、多年的坎坷、以及最终得到根治的方法都详实的记录在其中。

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