《数学技术之生物计算（五）》生物计算应用：① 药物生物计算

《数学技术之生物计算（五）》生物计算应用：① 药物生物计算

药物生物计算（Pharmacy Bio-computing) 已有多年的发展史，最早发展的药物计算是来自化学计算，通过量子力学的近似计算方法寻找目标药物分子。药物计算由于计算技术的发展得以快速进步，主要是并行计算技术的应用，无论是集群计算机还是网格计算，或是最近常被人提及的云计算技术，特别是组合化学计算，都对药物计算有所帮助。组合化学计算是对同一个或者一组药物作用靶分子设计药物结构，变换多个结构相当于进行多次并行计算，并行计算工具的优越性即刻显示出来。现在，许多药物计算程序已经商品化，主要是根据构效关系提出的计算模型，然后根据计算模型编制计算程序寻找新药物和预言新药物的性质。

在药物学研究方面，应用网格计算从事药物设计的研究是网格计算最成功的案例，主要是关于碳疽病，涉及加速临床治疗之前的研究。有案例讲，用35.7亿个分子同一个与碳疽病相关的一个靶蛋白作用，筛选出药物分子仅用24天，如果用传统的方法从事这项研究将用4-8年，而不是不到4个星期。

从事药物学研究对网格药物计算很有兴趣，可以减少在实验室从事实验的次数。如果把一些工作搬到计算机终端去实现会更安全、减少污染、节约生物及化学药品，同时减少实验工作人员的工作。以往的计算方法和技术，计算要用中型或者大型计算机，计算费用高，同时耗费时间长，用网格计算方法可以节省时间和费用，现在用个人计算机就可以实现网格计算筛选药物的工作。

生物药物（Biological Medicine）是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物计算技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的药物制品，包括生物计算技术药物和原生物制药，还包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。

正常的生物体之所以能保持健康状态，具有抵御和自我战胜疾病的能力，正是由于生物体内部不断产生各种与生物体代谢紧密相关的调控物质，如蛋白质、酶、核酸、激素、抗体、细胞因子等，通过它们的调节作用使生物体维持正常的机能。根据这一特点，可以从生物体内提取这些物质作为药物。

生物药物的原料来源包括天然的生物材料，如人体、动植物、微生物和各种海洋生物。随着生物计算技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的重要来源，如用基因工程技术制得的微生物或细胞体。

生物医药发展的重点包括基因药物、蛋白药物、单抗克隆药物、治疗性疫苗、小分子化学药物等，还要用生物计算技术在干细胞、合成生物学、神经生物学、纳米生物、成像技术等多个领域实现了突破,才能得到迅速发展。

生物技术药物（Biotechnological drugs），广义是指所有以生物质为原料的各种生物活性物质及其人工合成类似物、以及通过现代生物技术制得的药物；狭义是指利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品，而这里特指采用DNA重组技术或其他现代生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，如细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。生物技术药物包括细胞团子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和核苷酸药物等，主要用于防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖尿病、遗传病、心脑血管病、类风湿性关节炎等疑难病症，在临床上已经开始广泛应用，为制药工业带来了革命性的变化。

现代生物技术可在医药的下列方面得到应用：

遗传药理学：遗传药理学研究个体遗传如何影晌他/她的身体对药物的反应。遗传药理学的着眼点在能设计和生产适合每个个体遗传特性的药物。

制药产品：大多数传统制药用简单分子，是由经验处理疾病的痛症而得来。生物制药用生物大分子，如蛋白和从疾病产生的机理有针对性地选用。

小分子用化学制造，但大分子要用在人体内的活细胞，如细菌细胞，动物或植物细胞。小细胞的药可制成药片；大分子的药则要注射。

基因测试：基因测试可直接试验DNA 分子本身，可测出它们是否有变异。

基因疗法：可用正常基因补充或替换有缺陷的基因治病。

克隆：克隆包括从一个细胞把核移出，放到一个未受精的卵细胞中；这个卵细胞的核或者被移走，或已不活动。

克隆分二种：1. 复制克隆：经一些分裂后，卵细胞放入子宫内，并可发展成胎儿，基因和献出核的相同。2. 治疗克隆：卵放入一个佩斯里碟内，在这里它可发展成胚胎的干细胞，可以治儿科病。

用传统的化学技术制药，要求条件高（如高温，高压，加化学催化剂)、效率低、环境污染大、危险性大等特点，与之相对，用生物学方法则要温和得多。生物技术包括发酵技术、细胞培养技术、酶技术及基因技术。从实验研究扩展到规模化生产，就形成发酵工程、细胞工程、酶工程和基因工程，由此而制得的药物称之为生物技术药物。用生物技术方法研制药物是21世纪最新的领域之一。

要开发一种突破性新药，最初是从分析病毒、细菌或导致疾病的基因变异开始的。第一步是描述分子结构特征，这是药物开发的重要部分。因为两个分子能否互补，也就是它们匹配在一起的适合程度，是一种药物能否有效的主要因素。这一步做得好的话，就能帮助人们理解、识别并测试它和病毒之间可能的接位点。现有技术，比如先用X光照射，再用电子显微镜以接近自然的方式生成相关分子的纳米结构，获得的这种显微图像会有很多斑点，必须经过大量处理才能用。要得到一个分子结构的三维模型，大约要处理10万幅图像，再把它们结合起来才行。

新药物研发是高投入和高风险的产业，促使新药研发者和审评者积极尝试各种先进的研究方法与工具来提高药物研发的效率。基于模型的药物研发理念是采用定量研究的方法，通过建模与模拟技术，进行药物研发的一种新的研发模式，强调药物研发全过程中学习的重要性，将隐藏在药物研发数据中的知识通过定量的方法挖掘出来，用以指导下一阶段的研究方案的设计，可大大提高药物研发资源的利用率，增加研发效率。基于模型的药物研发的概念、发展及应用，旨在为从事药物研发的工作者提供借鉴，以促进新药研发模式的转变。

基于模型的药物研发包括、和等的。新药研制主要分新药临床前研究和新药临床研究两个过程。 新药临床前研究内容包括药学研究，药理学研究和毒理学研究三部分。

现在利用高性能并行处理超级计算机，运行生物物理模型及其算法程序，将模型、模拟、分析整个过程形象化地结合起来，使药物计算开发的速度和算法精确度大大提高。利用模型算法和图像重建建立起来的三维药物模型，不仅能获得表面信息，还能获得它的内部信息。

药物计算改变了药物开发过程。药物设计、表现、递送的核心机制极为复杂，用计算机模型来模拟这些核心机制，使得高性能计算、计算机可视化等现代化技术大大加快了新药研发的进程。早年，人们开发一种新药不是靠推测就是靠运气，时间长，代价高，但随着计算机数学模型的应用，人们能通过计算机模拟来发现新的药物标靶。过去要花十余年时间数十亿美元来论证的药物，利用数学模型模拟，不仅能大大缩短时间，而且能节省大量成本。

新药的发现是一个不断筛选的过程。从我国远古时代的神农遍尝百草，到利用动物进行试验，再到利用细胞以及生物大分子进行药物筛选。利用计算机进行药物筛选是针对治疗疾病的靶标——生物大分子（酶、蛋白质、受体或核酸）来筛选化学小分子，如同是从一堆钥匙中选出匹配的钥匙来打开特定的锁一样，生物大分子好比是钥匙，药物小分子好比是锁，要选择合适的生物大分子来打开药物小分子这把锁，这就是药物研究中的锁和钥匙原理。

无论是生物大分子还是药物小分子，其基本的物质构成单元都是碳、氢、氧、氮等原子。如同是每个人可用他的身份证号码来表示，可对所有的原子进行参数化，包括序号、坐标、质量、各种性能参数等。这样生物药物分子体系表示成了数据化的系统，这些数据可以代表生物药物的物质。这样作为物质和运动的生物药物分子被表示成了数据和方程，其性能和变化可以被计算，也就是说，计算机作为工具可被应用于生物药物的研究。具体到计算机药物筛选，就是通过计算生物大分子和每一个化学小分子间的匹配性能，从几十至几百万个小分子中发现匹配性能最好的一些，供进一步的药学研究。利用超级计算机，利用几百个CPU进行并行计算可提高筛选效率数百倍。然而，生物药物的研究是一项十分复杂和困难的工作，一个成功的药物分子，不仅需要具备与生物大分子靶标在结构上良好的匹配特征，而且需要知道它与生物大分子的作用过程。因为过程同样会影响到药物作用的成功与否，这需要模拟药物与生物大分子相互作用的动态过程。这好比一场足球比赛，我们不仅需要知道比赛的结果，更需要观看整个比赛的过程。

对药物与生物大分子相互作用的动态过程模拟，可提供大量原子分辨率的、实时动态的详细信息，为药物设计提供帮助。这是实验研究难以得到的，这样的研究没有超级计算机根本不可能进行。最后，在现有的计算机能力和计算机辅助药物设计方法的条件下，药物设计只能达到定性的水平。随着药物设计方法的改善和计算机技术的发展，药物正向着半定量和定量的方向迈进。

下面，对可用的药物计算模型、以两个实例进行一些简要介绍。

新药研发模型：药物计算模型研发已成为药物研究和研制药业中的一个热门话题，使得越来越多的人进入药物计算筛选这一领域。生物物理学家、生物化学家、合成化学家、数学家和计算机科学家等坐到了一起，共同研究计算机上可实现的新药开发计算模型。过去要花十余年时间、数十亿美元来研发、论证和开发的药物，利用数学模型模拟，不仅能大大缩短时间，而且能节省大量成本。

现代化学药品是从化学工业的发展和化学研究的大量增加演变而来的，化学研究产生了更加复杂和具有生物学意义的化学物质，如开发磺胺类药物和青霉素治疗细菌感染，开发阿司匹林和扑热息痛降低发烧温度并减轻头痛的严重程度。这些化学发现之后的药物，可以减轻几乎所有可能疾病的症状，使得许多病人越来越依赖药物治疗。任何医学评估都必须考虑蛋白质的水平和构象，以及影响蛋白质与底物反应速率的因素，例如pH、矿物质和辅助因子的水平等，还必须考虑到每种药物都会改变身体的全身、细胞和分子稳定性，即身体会重新调整以保持最佳的稳定性，这些问题的解决也必然依靠药物计算模型。

胶质母细胞瘤的人工智能模型：胶质母细胞瘤是一种常见的恶性脑瘤，常见疗法是先尽可能地切除肿瘤，再采取放疗和化疗延长寿命，同时还需服用多种药物。为尽量缩小肿瘤，医生一般会在安全剂量范围内给患者开出最大剂量的药物，但由于药性强，这些药物往往会给患者带来一些毒副作用。胶质母细胞瘤的人工智能模型能够为这种细胞瘤患者设计出最小剂量给药方案，在缩小肿瘤的同时减少药物带来的毒副作用，改进患者生活质量。这种人工智能模型，能通过学习现有给药方案来反复调整剂量，在缩小肿瘤的同时找到尽可能最小的给药剂量和频率，最终发现最佳治疗方案。