上下气道同治理念在呼吸系统疾病应用 中国儿童咳喘病全国巡讲 贾晓周

摘要：目的 分析支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者的肺功能和气道炎症标志物特征。

方法 回顾性分析2017年4月至2019年3月郑州大学第一附属医院呼吸科收治的140例非重症成年支气管哮喘患者的临床资料。根据是否合并过敏性鼻炎分为合并组（支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者35例）和哮喘组（单纯支气管哮喘患者105例）。将哮喘组中32例无过敏原检测结果的患者去除后，根据过敏史及过敏原检测结果将哮喘组患者分为过敏性哮喘组（38例）和非过敏性哮喘组（35例）。比较合并组、哮喘组、过敏性哮喘组及非过敏性哮喘组患者的呼出气一氧化氮（FeNO）、肺功能［第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1／FVC）］、外周血嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）。对合并组和哮喘组的FeNO、EOS%进行相关性分析。分析FeNO、EOS%对支气管哮喘合并过敏性鼻炎的诊断价值。结果 合并组FeNO和EOS%水平均高于哮喘组，差异有统计学意义（均P＜0 05）。合并组FEV1%pred、FEV1／FVC分别与哮喘组比较，差异无统计学意义（均P＞0 05）。合并组FeNO和EOS%水平均高于过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组，差异有统计学意义（均P＜0 05）。过敏性哮喘组FeNO和EOS%水平均高于非过敏性哮喘组，差异有统计学意义（均P＜0 05）。合并组 FeNO与 EOS%水平呈正相关（r＝0 551，P＜0 05）。哮喘组 FeNO与EOS%水平呈正相关（r＝0 240，P＜0 05）。FeNO诊断支气管哮喘合并过敏性鼻炎的最佳临界值为71 65μg·m－3，敏感度和特异度分别为71 40%、80 00%。EOS%诊断支气管哮喘合并过敏性鼻炎的最佳临界值为3 25%，敏感度和特异度分别为82 90%、71 40%。结论 支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者FeNO和外周血EOS%明显升高，两者水平呈正相关。检测FeNO、EOS%有助于支气管哮喘合并过敏性鼻炎的诊治。

过敏性鼻炎和支气管哮喘密切相关。过敏性鼻炎是罹患支气管哮喘的独立危险因素，过敏性鼻炎患者中支气管哮喘发病率较正常人高4～20倍。我国最新流行病学调查显示，我国20岁及以上人群中支气管哮喘患病率为4 2%，有过敏性鼻炎者较无过敏性鼻炎者更易罹患支气管哮喘，患病率分别为10 2%和3 5%。50%～77%的支气管哮喘患者合并过敏性鼻炎。合并过敏性鼻炎会加重支气管哮喘的症状，故积极治疗鼻炎对防治支气管哮喘有重要作用。约18%的支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者未被诊断过敏性鼻炎，约34%的支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者未治疗过敏性鼻炎。目前尚不清楚合并过敏性鼻炎是否影响支气管哮喘患者的肺功能及气道炎症。本研究通过比较支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者与单纯哮喘、过敏性哮喘及非过敏性哮喘患者肺功能、气道炎症标志物的差异，以提高对支气管哮喘合并过敏性鼻炎的临床特征的认识。

1 、对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年4月至2019年3月郑州大学第一附属医院呼吸科收治的非重症成年支气管哮喘患者的临床资料。入组标准：（1）年龄18～80岁；（2）支气管哮喘诊断符合2019年版支气管哮喘防治指南（2019版GINA）的诊断标准，过敏性鼻炎诊断符合2015年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组制定的诊断标准，过敏性哮喘的诊断符合中华医学会变态反应分会等制定的中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年）的诊断标准；（3）资料完整［行呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、肺功能、血常规等检测］。排除标准：（1）有过敏性皮炎、寄生虫感染或除研究相关性疾病外的其他过敏性疾病；（2）近3个月内口服或静脉应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂；（3）未经控制的活动性感染；（4）肿瘤、血液系统恶性疾病；（5）合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等慢性肺疾病；（6）合并其他器官的严重疾病，如慢性肾病、心血管疾病；（7）妊娠期、哺乳期女性。共纳入符合要求的患者140例，根据是否合并过敏性鼻炎分为合并组（支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者35例）和哮喘组（单纯支气管哮喘患者105例）。将哮喘组中32例无过敏原检测结果的患者去除后，根据过敏史及过敏原检测结果将哮喘组患者分为过敏性哮喘组（38例）和非过敏性哮喘组（35例）。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准（伦理审查号2019－KY－009）。所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、合并疾病、过敏史、食物及吸入过敏原、FeNO、肺功能、血常规等，计算体质量指数（body mass index，BMI）。

1.3 检测方法

1.3.1 FeNO 采用电化学方法（纳库伦呼气分析仪，尚沃医疗电子公司）测定FeNO。严格按照测试指南要求进行操作。在室内进行，环境空气中NO含量＜6 70μg·m－3。测定对象取坐位，先尽量呼出排空肺内气体，用嘴紧含测定仪滤嘴，深吸气后平稳均匀呼气，呼吸流速为50 mL·s－1，呼出时间为9～10 s，检测2次以上，取相近值计算平均值为检测结果，检测结果以质量－体积浓度（μg·m－3）表示。成人FeNO的临床参 考 范围 为 5 36～33 48μg· m－3，FeNO ＞66 96μg·m－3提示嗜酸性粒细胞炎症，激素治疗效果好。

1.3.2 肺功能 行肺功能检查（Master Screen Diffuse肺功能分析仪，德国耶格公司），由操作熟练的专业技师完成，测试前先让受试者练习1～2次，操作规程参照美国胸科协会与欧洲呼吸学会共识。选取第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（forced expiratory vol ume in one second as percentage of predicted value，FEV1%pred）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）占用力肺活量（forced ex piratory volume in one second／forced vital capacity）的百分比（FEV1／FVC）作为主要评价指标。

1.3.3 外周血嗜酸性粒细胞 采集患者静脉血2 mL，采用全自动血细胞分析仪检测外周血嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS），记录 EOS百分比（EOS%）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22 0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（pagenumber_ebook=44,pagenumber_book=2534±s）表示，两组间比较采用t检验或校正t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD－t法；符合非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann－Whitney检验，多组间比较采用Kruskal－Wallis秩和检验，组间两两比较用校正Tukey法。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，两变量间的相关性分析，采用Spearman秩相关性分析，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），寻找最佳临界值、敏感度、特异度。P＜0 05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般情况 合并组男13例，女22例，平均年龄（42 90±15 65）岁，平均 BMI（23 83±3 15）kg·m－2。哮喘组男27例，女 78例，平均年龄（40 29±15 62）岁，平均 BMI（24 25±3 44）kg·m－2。两组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（均P＞0 05）。

2.2 FeNO、EOS%、FEV 1%pred、FEV 1／FVC 合并组FeNO和EOS%水平均高于哮喘组，差异有统计学意义（均P＜0 05）。合并组 FEV1%pred、FEV1／FVC分别与哮喘组比较，差异无统计学意义（均P＞0 05）。

表1 合并组和哮喘组患者FeNO、EOS%、FEV1%pred、FEV1／FVC比较

注：FeNO—呼出气一氧化氮；EOS%—外周血嗜酸性粒细胞百分比；FEV1%pred—第1秒用力呼气容积占预计值的百分比；FEV1／FVC—第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比。

2.3 合并组、过敏性哮喘组及非过敏性哮喘组的FeNO、EOS%及肺功能指标 合并组 FeNO和EOS%水平均高于过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组，差异有统计学意义（均P＜0 05）。过敏性哮喘组FeNO和EOS%水平均高于非过敏性哮喘组，差异有统计 学 意 义 （均 P＜0 05）。3组 FEV1%pred、FEV1／FVC比较，差异无统计学意义（均P＞0 05）。

表2 合并组与亚组间FeNO、EOS%、FEV1%pred、FEV1／FVC比较

注：与非过敏性哮喘组比较，a P＜0 05；与非过敏性哮喘组比较，b P＜0 05；与过敏性哮喘组比较，c P＜0 05；FeNO—呼出气一氧化氮；EOS%—外周血嗜酸性粒细胞百分比；FEV1%pred—第1秒用力呼气容积占预计值的百分比；FEV1／FVC—第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比。

2.4 合并组和哮喘组 FeNO、EOS%、FEV 1%pred、FEV 1／FVC的相关性 合并组FeNO与EOS%水平呈正相关（r＝0 551，P＜0 05）。哮喘组 FeNO与 EOS%水平呈正相关（r＝0 240，P＜0 05）。在合并组和哮喘组中，FeNO与 FEV1%pred、FEV1／FVC均无关（均P＞0 05），EOS%与 FEV1%pred、FEV1／FVC均无关（均P＞0 05）。

2.5 FeNO、EOS%对支气管哮喘合并过敏性鼻炎的诊断价值 借助ROC分析FeNO诊断支气管哮喘合并过敏性鼻炎的最佳临界值为71 65μg·m－3，敏感度和特异度分别为 71 40%、80 00%，AUC为 0 721。EOS%诊断支气管哮喘合并过敏性鼻炎的最佳临界值为 3 25%，敏感度和特异度分别为 82 90%、71 40%，AUC为 0 801。

3、讨论

经纤维支气管镜获取肺泡灌洗液是检测气道炎症的直接方法，但创伤性、安全性、经济性导致其在临床中的应用较局限。诱导痰细胞学分类和FeNO检测是目前评价气道炎症的常用方法，但诱导痰技术要求高且有诱发哮喘的风险，故常采用FeNO评估气道炎症。FeNO检测是目前唯一直接检测气道炎症的常规无创检查。FeNO是筛选及早期诊断哮喘的辅助指标，可区分气道炎症类型及评估气道炎症水平，也可被用来判断患者对吸入性糖皮质激反应性及依从性，以评估哮喘的控制水平，指导治疗方案的调整。在本研究中，合并组和哮喘组的FeNO与外周血EOS%均存在正相关。外周血EOS%和FeNO水平对以嗜酸粒细胞增高为主的哮喘炎症表型有较高的诊断价值。

本研究结果显示，合并组FeNO水平高于过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组，过敏性哮喘组FeNO水平高于非过敏性哮喘组，表明变态反应过程影响FeNO水平，FeNO可被作为预测变态反应的敏感指标。这可能与机体接触变应原后刺激Th2淋巴细胞增殖、活化并释放IL－5、IL－13，促进骨髓EOS动员和分化成熟，并向肺部募集参与支气管哮喘气道炎症过程有关。本 研 究 结 果 显 示，各 组 FEV1／FVC 和FEV1%pred无明显差异，表明反映气道阻塞的FEV1／FVC比值与哮喘状态有关，与是否合并鼻炎无关，与 Hallberg等研究结果一致。

研究表明，EOS是参与哮喘及其他过敏性疾病的主要炎症细胞之一，驱动促炎细胞因子和趋化因子释放并作为最终效应细胞诱导支气管壁损伤，在过敏性哮喘病理生理学过程中起着重要作用。本研究结果显示，合并组EOS%水平高于过敏性哮喘组和非过敏性哮喘组，过敏性哮喘组EOS%水平高于非过敏性哮喘组，提示EOS可能参与支气管哮喘的变态反应过程，外周血EOS水平有助于预测激素治疗反应［12］。合并过敏性鼻炎的支气管哮喘患者急性发作的风险高于未合并过敏性鼻炎的支气管哮喘患者，平均每人累计全身激素用量也较未合并过敏性鼻炎者增加，对合并过敏性炎症的哮喘患者需要进行积极的抗炎治疗。

综上所述，支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者FeNO和外周血EOS%明显升高，两者水平呈正相关。检测FeNO和外周血EOS%有助于成人支气管哮喘合并过敏性鼻炎患者的诊治。在FeNO、EOS%明显升高的患者中，应考虑过敏性哮喘，需检测过敏原并进一步询问鼻部症状，必要时行鼻部内窥镜或鼻部激发试验以明确是否合并过敏性鼻炎。对症状明显的患者应积极治疗鼻炎。