2021年欧洲肝病学会专家共识：肝细胞癌的系统治疗

肝细胞癌（HCC）的系统治疗可选择的方案取得了令人瞩目的进展。在2007年，索拉非尼作为首个多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的随机临床试验证实了其生存获益而成为第一个系统治疗的药物。近来联合阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗（atezo-bev，简称“T+A”方案）或者信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已经取代索拉非尼作为一线治疗。HCC系统治疗的进展，不仅改善了患者总的生存情况，而且也为中期和进展期HCC患者带来新的希望。

1 有关HCC系统治疗的总体认识

HCC系统治疗的总生存时间（OS）较前延长。索拉非尼的RESORCE研究和CELESTIAL研究的中位OS约为8个月， KEYNOTE-240 研究索拉非尼组OS超过10个月。采用实体肿瘤疗效评估标准（RECIST）评价表明，除了仑伐替尼的客观缓解率（ORR）达18.8%，其他TKI的ORR均小于10%。相比而言，免疫检测点抑制剂（ICI）单药治疗的ORR在15%~20%，联合治疗可显著提高ORR至30%，其中完全缓解（CR）达8%。HCC的预后与治疗前患者的肿瘤负担、体力状态及肝功能相关。目前药物的有效性和安全性不能粗略地外推到疾病早期和肝功能较差的人群。

2 已经批准的药物临床疗效的科学证据

2.1 一线治疗

对于未接受过系统治疗的患者，索拉非尼延长中位OS优于安慰剂，“T+A”方案优于索拉非尼，仑伐替尼相比索拉非尼为非劣效性。

IMbrave 150是一项开放标签的Ⅲ期研究，将501例患者按照2∶1随机接受“T+A”方案和索拉非尼治疗。“T+A”组ORR更高（27.3% vs 11.9%），持续时间更长（持续＞6个月：87.6% vs 59.1%），健康相关生命质量（HRQOL）恶化时间更长（中位时间：11.2个月 vs 3.6个月）。然而，“T+A”方案≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高（38.0% vs 30.8%）及因≥3级TRAE导致停药的比例也较高（15.5% vs 10.3%）。随着随访时间的延长，“T+A”方案中位OS延长到19.2个月，而索拉非尼组为13个月。REFLECT研究结果显示仑伐替尼比索拉非尼主要研究终点中位OS长（13.6个月 vs 12.3个月），为非劣效性研究结果（HR=0.92）。就次要研究终点而言，两组按RECIST 1.1标准的ORR、无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）比较，仑伐替尼组优于索拉非尼组。另外，仑伐替尼组导致治疗中断的TRAE发生率高于索拉非尼组。CheckMate459研究未证明纳武利尤单抗治疗优于索拉非尼（HR=0.85，95%CI：0.72~1.02）。

2.2 二线/三线治疗

有证据证实对于疾病进展或者不能耐受索拉非尼的HCC患者，瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫卢单抗是二线治疗的可选择药物。

RESORCE是一项随机双盲Ⅲ期临床试验，研究结果显示瑞戈非尼组较安慰剂组具有更长的中位OS（10.6个月 vs 7.8个月），ORR为7%，中位缓解期为3.5个月；瑞戈非尼组中46%发生≥3级TRAE。CELESTIAL研究结果显示整个队列卡博替尼组中位OS更长（10.2个月 vs 8个月），68%卡博替尼组出现≥3级TRAE，16%因为TRAE终止治疗。REACH-2研究选择AFP＞400 ng/mL且索拉非尼经治出现进展或不耐受的患者，雷莫卢单抗治疗组较安慰剂组具有更长的中位OS（8.5个月 vs. 7.3个月）。

美国和其他国家批准的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为HCC的二线治疗是依据单臂的临床试验。

3 系统治疗患者的筛选

系统治疗是进展期HCC患者的主要治疗手段。然而一些早期或者中期HCC患者因为首选治疗方案存在禁忌，迫使采用下一阶段的抗肿瘤治疗方案。同样，系统治疗也适用于初始治疗失败的早期或者中期HCC患者。此外，对于治疗反应不佳或肝功能受损或疾病进展而对经肝动脉化疗栓塞术治疗存在禁忌的中期HCC患者，系统治疗也显得尤其重要。如果不满足上述情况，HCC已达到进展阶段，则应考虑系统治疗。

4 首次采用系统治疗的推荐意见

“T+A”方案被认为是系统治疗的首选治疗方案。存在出血风险、合并症（如高血压和心血管疾病）和既往自身免疫性疾病可能会限制“T+A”方案的使用。目前没有证据支持系统治疗可用于美国东部肿瘤协作组评分≥2分的HCC患者。

一线药物的禁忌证和可选择的替代方案：对于ICI而言，两个最主要的禁忌证是自身免疫性疾病和肝移植。自身免疫紊乱但未出现器官功能障碍，或者可控可治愈的器官功能障碍不作为ICI治疗禁忌证。在没有前瞻性研究出现之前，自身免疫性疾病患者要谨慎使用ICI，尤其对于合并自身免疫性肝炎或原发性胆汁性胆管炎的HCC患者。

抗血管生成药物、贝伐珠单抗和TKI的主要禁忌证是出血。血栓或心血管疾病史、任何近期出血事件尤其是咯血和消化道出血，都是使用“T+A”方案和TKI的禁忌证。此外，有出血风险并且未治疗的食管静脉曲张也是使用“T+A”方案的禁忌证。使用“T+A”方案和TKI治疗前，必须评估近期6个月内食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。

5 适时调整为二线或三线治疗

在一线药物使用期间出现任何毒副作用无法耐受、直接或者间接证据证实肿瘤进展时，需要调整治疗方案。需根据不良事件表现和管理、AFP水平随时间变化趋势及影像学评估治疗效果等来综合判断是否调整方案。出现危及生命的不良事件（CTCAE 4级）时必须立即停止治疗。此外，在使用纳武利尤单抗治疗的患者中，高达12.7%的患者出现超进展，因此，也应探索“T+A”方案治疗患者的超进展发生情况，以决定治疗策略。

二线或三线治疗的用药建议：根据肝功能、一般状态和合并症情况，有1/4~1/3的进展期HCC患者适合接受二线治疗。瑞戈非尼、卡博替尼，雷莫卢单抗（用于AFP≥400ng/mL患者）被广泛应用。目前并没有“T+A”方案治疗后的序贯治疗的数据。

6 特殊人群的推荐意见

目前缺乏应用于既往有肝移植、HIV感染及接受血液透析HCC患者的高质量临床研究数据。肝移植术后出现HCC复发患者禁用ICI。程序性细胞死亡蛋白1配体在预防移植物排斥反应中起关键作用，而程序性细胞死亡蛋白1抑制剂与肝移植患者发生严重排斥反应会增加患者死亡率。

对于HIV感染患者，HCC的发病率和死亡率更高，经常在年轻患者和进展期患者中诊断。尽管证据仅限于索拉非尼和瑞戈非尼的回顾性研究或病例报告，但其有效性和安全性数据与在HIV患者中相似。

7 关于临床试验设计和数据分析的一些看法

由于HCC不同于其他肿瘤，会导致不同程度的肝功能异常。目前唯一理想的观察终点是OS，但由于需要长时间的随访观察，结果可能会受到随访过程中其他治疗的影响，具有局限性。PFS是包含了死亡及治疗后进展的综合终点指标，但由于肝硬化自然病程死亡的影响，之前的指南并不推荐将PFS作为HCC评估终点指标。目前对于HCC的系统治疗效果评估，还未找到理想的替代终点指标。

HCC进展和缓解的评估方法存在变化。随着肿瘤更早期被诊断及索拉非尼治疗后肿瘤的持续稳定，TTP和PFS被用来评估疗效。肿瘤进展被认为是治疗产生了耐药性，建议终止原治疗。然而，RECIST联盟不建议使用TTP或PFS指标来评估疗效，并且认为肿瘤进展不应要求治疗中断，目前的免疫治疗也体现了这一观点。

治疗要点：

要点1

是否可以系统治疗主要根据肿瘤分期和是否适合局部肿瘤靶向治疗。HCC肝外转移、大血管侵犯及巨块型肿瘤的患者是主要的系统治疗对象。接受了更高等级治疗失败的较早期HCC或者不耐受患者也可考虑系统治疗。

要点2

“T+A”方案是系统初治患者的首选方案，索拉非尼或仑伐替尼是可替代的一线选择方案。

要点3

卡博替尼、瑞戈非尼（用于索拉非尼耐受者）和雷莫卢单抗（AFP＞400 ng/mL）可作为索拉非尼治疗后的二线疗法。

要点4

没有证据显示“T+A”方案和仑伐替尼后有更好的替代药物，因此临床上对于这部分患者的二线药物的选择需要根据疾病本身、药物毒副反应、药物可及性综合判断。

要点5

RECIST 1.1是评估肿瘤对系统治疗反应的首选标准。其他可选择评估标准如免疫相关RECIST和mRECIST等需要前瞻性研究证实。

要点6

是否改为二线治疗方案不仅要参考影像学上的进展，还要从患者肝功能、体力状态和进展模式等综合考虑。

引证本文

黄娇凤，李友炳，吴银莲，赖瑞敏，康娜玲，张滢，江家骥. 《2021年欧洲肝病学会专家共识：肝细胞癌的系统治疗》摘译［J］. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 320-321.

本文转自临床肝胆病杂志微信公众号

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