肝病总不好，可能是因为缺少了它！
我国作为肝病高发国家，有超过1/5的人群正遭受着肝病的困扰。血小板减少作为慢性肝病的常见并发症，不仅影响着既定治疗方案的实施，严重者甚至还会增加出血风险，是慢性肝病预后不良的独立预测因子。
复旦大学附属中山医院孙惠川教授、中国科学院大学附属肿瘤医院邵国良教授、安徽医科大学第二附属医院邹桂舟主任，三位专家强强联合，为大家分享肝病与血小板的相关知识。
孙惠川教授：肝病大国，血小板管理刻不容缓！
血小板减少症的危害不容小觑，它可以影响慢性肝病患者外科手术的时机，影响疾病预后。那么，在慢性肝病的发展过程中，血小板减少是如何发生的？又会给治疗带来哪些困扰？复旦大学附属中山医院肝胆外科的孙惠川教授特分享“慢性肝病相关血小板减少症（CLDT）的发病机制及对临床的影响”相关内容，希望能引起大家对血小板管理的重视。
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Q1：血小板减少是慢性肝病患者常见的并发症，简称为CLDT。请问慢性肝病患者在什么情况下可确诊CLDT呢？有什么标准吗？
孙惠川教授：CLDT主要依据血小板（PLT）数量多少分为轻度、中度和重度三种类型：
轻度：PLT 50×10^9/L ~ 100×10^9/L
中度：PLT 20×10^9/L ~ 50×10^9/L
重度：PLT < 20×10^9/L
血小板主要参与人体的止血过程，轻度血小板减少通常不会引发出血，对治疗决策也不会产生影响。中重度血小板减少则会增加出血的风险，严重者会因诱发脑出血或胃肠道出血而导致死亡。
Q2：CLDT的发生与脾脏功能关系密切，多由脾功能亢进引起。您能为我们讲讲CLDT时肝和脾的关系吗？
孙惠川教授：CLDT与脾功能亢进关系密切。脾功能亢进多由门静脉高压引起，而门静脉高压多在肝硬化时发生。当门静脉高压发生时，压力逆向传导，脾静脉血流量增加，脾窦数量增加，脾脏肿大，潴留的血细胞增多，脾内巨噬细胞吞噬血细胞作用增强，导致血小板减少。肝硬化门静脉高压致脾脏充血、功能亢进，反过来，脾脏释放血管活性物质和细胞因子可加重门静脉高压，这是一个相互影响、不断恶化的过程，若不及时加以干预，只会导致病情不断恶化。
Q3：外科手术在肝脏疾病治疗中具有极为重要的地位，请问CLDT患者进行肝病外科手术时与无此合并症的患者相比有什么不同吗？
孙惠川教授：很多肝脏疾病在诊断和治疗期间经常需要进行侵入性的检查和治疗操作，例如肝脏穿刺活检、肝癌介入治疗和肝癌外科手术等，而侵入性的检查和操作对患者血小板要求比较严格。如肝癌外科手术前，血小板的数量一定要纠正到50×10^9/L以上才可进行。很多血小板减少症患者常因血小板不达标导致治疗推迟甚至是无法进行，进而错过了治疗的最佳时机。
Q4：除了对手术时机的影响，CLDT还会对患者疾病的预后产生什么影响呢？
孙惠川教授：CLDT对肝病的发展过程具有促进作用。乙肝病毒（HBV）感染→慢性肝炎→肝硬化→肝癌是我国肝癌发生的主要过程，而血小板减少对此过程具有促进作用，可加速肝癌的发展过程。多项研究表明中度和重度血小板减少是肝病患者晚期预后与病死率的预测因子，需采用临床措施进行干预。
Q5：我们知道血小板输注可以纠正血小板的减少，请问除了血小板输注外，CLDT还有什么干预手段吗？
孙惠川教授：血小板输注和药物治疗是CLDT常见的干预措施。血小板输注可以很快减轻血小板减少的情况，但是输血也存在着很多风险，比如感染、溶血性疾病、传染病等。同时，血小板的制作、保存、运输过程要求非常严格，时间比较难控制。2020年在我国上市的小分子创新药苏可欣(阿伐曲泊帕)，作为血小板生成素受体激动剂，为CLDT患者带来了一个新的选择，填补了我国CLDT治疗领域的空白。因其强效持久、安全方便，苏可欣目前也是临床常用的干预措施。
结语：CLDT影响患者的诊疗质量，只有正确认识、及时纠正、积极治疗才能降低病情恶化风险，改善疾病预后。随着临床诊疗和新药的不断发展，CLDT的治疗已经可以通过口服药物进行干预，并进入了口服药物时代。相信随着CLDT管理治疗的规范化，更多患者可从中获益！
邵国良教授：“生命通道”TIPS不能因为血小板减少而阻断
肝硬化进入失代偿期后，往往会引起多种并发症，其中较严重的并发症之一便是门静脉高压，其可能引起静脉曲张破裂出血、腹水等，严重影响患者的生活质量。
经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门静脉高压的常用外科手段，具有微创、精准、有效等优点，可有效增加肝硬化失代偿期患者的生存获益。血小板减少也是肝硬化常见的并发症，是导致凝血功能障碍的原因之一，往往会被作为部分外科手术的禁忌证。
那么，血小板减少的肝硬化患者能否适合接受TIPS手术呢？中国科学院大学附属肿瘤医院副院长邵国良教授围绕这一话题进行了分享。
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Q1：许多肝硬化晚期或门静脉高压的患者都曾在就医过程或与病友的交流中或多或少地听说过TIPS，那么什么是TIPS，为什么说TIPS是“生命通道”呢，TIPS手术又适用于哪些肝病患者呢？
邵国良教授：TIPS即经颈静脉肝内门腔静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt）的英文首字母缩写，简单而言即是将门静脉的血流引入腔静脉中，以降低门静脉的压力。很多肝病患者在肝硬化之后，肝内血管阻力增加，血管压力随之上升，从而导致血液逆流至食管静脉下段、脐周围以及直肠上端等。静脉的逆行性扩张，可使静脉管壁变薄，容易破裂出血，这也是门静脉高压的危害之一。
而施行TIPS手术，将门静脉血流分流至腔静脉中，血流有了去处，有了出口通道，就不容易造成静脉破裂出血了。对于门静脉高压患者而言，TIPS就像是一个生命通道。而这种手术也通常应用于肝硬化门静脉高压导致的食管静脉曲张、胃静脉曲张的患者。
Q2：尽管TIPS属于微创手术，但仍然属于有创操作范畴，具有一定的风险，并非所有患者的身体情况都能承受，因此在手术前需要通过抽血化验、影像学检查、内镜检查等一系列检查，评估患者是否适合进行手术。很多肝硬化患者的化验结果会提示血小板减少，这种现象的原因是什么呢？
邵国良教授：TIPS属于微创手术，其在患者身上留下的创伤很小，仅通过静脉穿刺在肝内架起一个隧道。而在以往要想实现这个目的，需要将患者的肚子划开，在肝脏内部或旁边将腔静脉和门静脉搭桥进行分流，而后将逆流的静脉进行结扎，手术非常大。如今随着介入技术的发展，特别是影像技术和材料学的发展，曾经的大手术变成了微小手术。当然，由于TIPS手术的复杂程度及技术要求很高，其在介入手术中级别是最高的，犹如在黄浦江中打隧道，难度可见一斑。
在施行TIPS手术时，需全面考虑患者的身体情况，特别是肝硬化门静脉高压、脾肿大的患者，其血小板减少、肝功能衰退，需严格限定适应证。倘若血小板低下的患者在施行这项手术时，可能存在出血风险，从而对患者的生命造成威胁。
通常我们会要求患者在进行TIPS手术前，血小板数量应至少大于50×10^9/L，肝功能较好。整体而言，TIPS手术不但是一个高难度的微创精准手术，对患者自身的基础条件也具有高要求，需选择合适的患者进行合适的TIPS手术。
Q3：术前查出了血小板减少，还能够接受TIPS手术吗？
邵国良教授：血小板减少是进行TIPS手术经常会遇到的问题。由于很多肝硬化门静脉高压的患者自身存在基础疾病，因而大多存在血小板减少的情况。进行TIPS手术的一个基本条件是血小板数量大于50×10^9/L。对于低于这一数值的患者，可在术前进行血小板的纠正。其中最为有效的方法便是输注血小板，即老百姓口中的输血。但由于血小板的生命周期比较短暂，在人体内几天便被破坏，此外，血源也相对紧张，无法进行输注。此时，还可使用另外一些办法，如应用药物进行血小板的提升，或是通过介入手术对脾脏进行栓塞消除脾功能亢进，又或是通过外科手术摘除脾脏等。但外科手术本身也存在风险，因而通常在急诊情况，多采取输血，而可以择期手术的患者则往往采用药物提升血小板，为TIPS手术创造条件。
Q4、计划接受TIPS手术，术前查出血小板减少怎么办，可以采用什么方法纠正呢？
邵国良教授：目前真正可以纠正血小板的药物非常少。在过去，一般常用一些中成药或西药，如利可君、生血宝之类，但往往起效非常慢，效果也有限。而后又如白介素-11等药物也被应用血小板的提升。如今非常有幸，在提升血小板上有了一个很好的药物，即血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）苏可欣（通用名：阿伐曲波帕），其适用于择期行TIPS手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。其在5天内就可起效，10~14天血小板数量可达到峰值，可为绝大多数患者进行微创介入手术奠定基础。据临床观察，苏可欣的有效率高达80%以上。并且难能可贵的是，苏可欣不仅有效且价格相对较低，可以说为临床医生提供了一个非常好的武器。
结语：TIPS手术是改善肝硬化患者门静脉高压的一项重要措施。由于手术治疗具有一定的风险，需要对患者进行术前评估。血小板减少是肝硬化患者常见的并发症之一，若血小板低于50×10^9/L则不适宜进行TIPS手术，应当对血小板减少进行纠正。除传统的输注血小板外，口服马来酸阿伐曲泊帕片也是一种可行的替代疗法，短期服用后有助于血小板计数的提升，以达到手术要求的血小板水平，避免病情的延误。
邹桂舟主任专访：病毒性肝炎和血小板减少的秘密关系
血小板减少是病毒性肝炎常见的临床症状之一，在各型慢性肝炎和肝硬化中发生率约为37％～77％，在重症肝炎和暴发性肝衰竭中发生率约为50％。
安徽医科大学第二附属医院邹桂舟主任就“病毒性肝炎和血小板减少之间的‘秘密关系’”分享个人观点。
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Q1：许多病毒性肝炎患者会出现血小板减少的症状，那么引起血小板减少的机制是什么呢？
邹桂舟主任：目前的研究结果显示，有四种机制可造成血小板减少。第一种是脾脏的作用，当脾脏病理性肿大时，血细胞阻流加剧，全身50%~90%的血小板被阻流在脾脏，导致外周血小板减少；第二种是骨髓抑制，肝炎病毒对骨髓的影响，从骨髓功能异常到骨髓功能衰竭均可发生；第三种是血小板相关免疫球蛋白介导的免疫机制，研究显示，慢性肝病患者血小板相关免疫球蛋白增高与血小板计数之间呈负相关，因此，慢性肝病患者血小板减少可能与自身免疫紊乱有关；第四种是血小板生成素，研究显示，血小板生成素水平下降与血小板数减少直接相关。
因此，患者在就医过程中一定要明确病因，针对病因进行治疗，切不可盲目进行脾切除或脾栓塞。常见的检查有骨髓穿刺、血小板生成素和血小板相关免疫球蛋白等。
Q2：病毒性肝炎分为甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎，其中，哪种病毒性肝炎容易发生血小板减少呢？
邹桂舟主任：血小板减少是乙型病毒性肝炎患者和丙型病毒性肝炎患者常见的临床表现之一。研究显示，丙肝患者血小板减少发生率（17.7%）比乙肝患者（13.1%）高，而甲肝、丁肝和戊肝患者合并血小板减少的病例十分罕见。
Q3：血小板减少对病毒性肝炎患者预后有什么影响呢？
邹桂舟主任：病毒性肝炎患者常出现血小板减少，通过对肝炎患者的血小板数与预后情况研究，发现血小板减少对急性病毒性肝炎普通型的患者预后没有影响，但可使趋重症型肝炎患者发展为重症肝炎，并且增加重症型肝炎患者的死亡率。
Q4：如何缓解或治疗病毒性肝炎患者出现的血小板减少？
邹桂舟主任：慢性肝病血小板减少严重（血小板计数 < 50×10^9/L）的患者，输注血小板可以减少出血的风险，但是输注血小板存在个体差异，并且输注血小板有严重的并发症，如输血反应、传染病的传播等，甚至有致命危险。因此血小板生成素受体激动剂的开发成为研究的焦点。
苏可欣是一种新型的口服小分子，2018年5月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准苏可欣用于治疗慢性肝病导致的血小板减少症。与输注血小板相比，苏可欣在增加血小板计数方面更安全，可作为血小板输注的替代治疗。口服苏可欣5天，4天起效，10-13天达到峰值。在手术当天苏可欣血小板计数倍增，使血小板输注或因出血进行抢救患者比例降低近2/3。在去年年底苏可欣正式纳入国家医保目录，2021年3月1日起正式实施医保报销。对于患者来讲，大大提高了药物可及性。
结语：血小板减少是乙型和丙型病毒性肝炎患者常见的症状，引起血小板减少的机制有多种。因此，在治疗前一定要明确病因，对因治疗，切不可盲目进行脾切除或脾栓塞。苏可欣是目前治疗病毒性肝炎血小板减少安全有效的药物。另外，血小板减少的患者预后较差，在日常生活中要细心护理，及时复查。
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