官方宣布：罕见病、儿童药、上市后再评价将使用真实世界证据！

作者：小米

来源：健识局（jianshiju01）

今天（5月30日），国家药品审评中心（简称“CDE”）发布通知称，考虑到药物临床研发过程中，存在临床试验不可行或难以实施等情形，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。

在此次《征求意见稿》中，健识局留意到，重点涉及了罕见病药物、儿童药、中医药以及上市后再评价的药物等。业内人士普遍认为，旨在厘清药物研发中真实世界研究的相关定义，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，以期为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。

同时，CDE将向社会各界征求宝贵意见和建议，时限为发布之日起3个月。

启动研究四类药物将进入适用范围

CDE将真实世界研究定义为：在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据，其主要研究类型是观察性研究。

其中与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据为真实世界数据。而真实世界证据是通过对真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据。该定义在概念上不限于通过回顾性观察研究获得证据，还允许前瞻性地获取更广泛的数据以形成证据，特别是包括实用临床试验(Pragmatic Clinical Trial, PCT)一类的研究设计。

而在此次真实世界证据支持药物研发的适用范围，如下

◆ 罕见病治疗药物

罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。

外部对照主要用于非随机单臂试验，可以是历史的也可以是平行的。历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照;平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照。采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对真实世界证据的影响。

◆ 修订适应症或联合用药范围

对于已经上市的药物，经过长期临床实践可能会发现有必要扩大适应症，通常情况下采用RCT支持扩大适应症。但当RCT不可行或生成的证据非最优时，PCT则是一个很好的选择。

例如，临床实践发现一种用于治疗糖尿病的新药可能会使心血管疾病（如心力衰竭）患者潜在获益，对此若采用RCT设计，会使研究对象招募极为困难，甚至面临伦理问题，而采用PCT设计可能更具有可行性。

在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

◆ 上市后药物的再评价

基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

◆ 中药医院制剂的临床研发

在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂是我国特有的现象。对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

科学评估完善中国药物主动警戒系统

在2016年12月7日美国国会批准通过的《21世纪治愈法案》中，“真实世界证据”(Real World Evidence, RWE)被明确定义为：“从随机对照试验(Randomized Clinical Trials, RCT)以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”。

真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调，“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预实验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上” 。

中国早在2000年初就已意识到RWD和RWE对于传统新药研发的临床评价体系是有益的补充和促进。2010年，真实世界研究第一次出现在中药的干预试验设计中。近两年，中国政府积极致力于构建监管和技术层面的体系，为完善中国药物主动警戒系统及构建卫生技术评估框架做出诸多努力。

在此次征求意见稿中，真实世界数据的质量主要通过其相关性和可靠性进行评估。

相关性：评估真实世界数据是否适合监管用途的重要相关因素包括但不限于

• 是否包含与临床结局相关的重要变量和信息，如药物使用、患者人口学和临床特征、协变量、结局变量、随访时间、样本量等；
• 临床结局定义是否准确，相应的临床意义是否明确；
• 目标人群定义是否准确、具有代表性；
• 研究方案和统计分析计划是否满足对研究假设的验证。

可靠性：真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性(Completeness)、准确性(Accuracy)、质量保证(Quality Assurance)和质量控制(Quality Control)方面进行评价。

• 完整性：真实世界数据无法避免数据缺失问题，但缺失比例应该有一定的限度。对于不同研究，数据的缺失程度可能会有不同，当特定项目的数据缺失比例超过一定限度时，会使研究结论有很大的不确定性，此时，需要慎重考虑该数据能否作为支持产生真实世界证据的数据。
• 准确性：数据的准确性极为重要，需要依据较权威的参照来源进行识别和验证。例如，血压的测量需要使用校准过的血压计，且测量过程需遵循操作规范；终点事件是否经独立的终点事件委员会做出判断等等。
• 质量保证：质量保证是指预防、探测和纠正研究过程中出现的数据错误或问题的措施。质量保证与监管合规性(Regulatory Compliance)密切相关，应贯穿于数据管理的每一个环节，作为最基本的要求，数据管理的每一环节必须制定相应的标准操作规程(Standard Operation Procedures, SOPs)。
• 质量控制：数据的采集、修改、传输、保存和归档，以及数据的处理、分析和提交等每一个环节均需进行质量控制，以保证真实世界数据的准确性和可靠性。对此有必要制定一个完整、规范、可靠的数据管理流程或方案。