专家论坛｜非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的诊断和治疗

随着乙型肝炎疫苗的计划免疫普及以及新型抗病毒药物的应用，HBV和HCV感染在肝细胞癌(HCC)患者中的占比逐年下降，而肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及其相关非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在HCC患者中的检出率逐年增加，与此相关的HCC患者正在不断增多。HCC可能是无症状的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的表现特征，NAFLD的进展形式[1]。尽管HCC在肝硬化患者中更为常见，但越来越多的证据表明，20%~30%NAFLD相关HCC(NAFLD-HCC)可以发生在无肝硬化的NASH患者[2]，并且肝脂肪变性本身可以促进癌变。此外，肥胖、糖尿病和代谢综合征是公认的HCC发生的危险因素[3]。全球NASH的发病率为5.3/1000人年，NASH患者HCC发病率为0.44/1000人年[4]。在美国，NASH相关HCC(NASH-HCC)占所有HCC病例的18%，2002年—2017年该比例增加了8倍[5]。由于NASH呈上升趋势，并且由于其发生HCC的显著风险，充分了解这种进展性疾病背后的机制以获得更多的靶向治疗非常重要[6]。自1990年首次报告NAFLD-HCC以来，NAFLD-HCC的全球发病率和患病率不断上升[3, 7]。NAFLD目前是美国HCC的第三大原因[7]，仅次于丙型肝炎和酒精性肝病，但NASH很快将成为HCC的首要原因[8]。2007年—2008年德国一家医院162例HCC患者的回顾性分析[9]显示，NAFLD是HCC最常见的基础肝病。英国一项632例HCC的病例报道[10]显示，2000年—2010年NAFLD-HCC的占比增加了10倍。这种变化趋势同样见于日本、韩国等非西方国家。然而，目前全球80%以上HCC仍发生在HBV和/或HCV慢性感染的情况下[11]。我国HCC死亡病例占全球的一半以上，其中高达80%的HCC是由HBV感染所引起[12]。1990年以来中国因HBV相关HCC(HBV-HCC)导致的死亡率降低了30%[13]。来自韩国(另一个HBV流行区)的一项研究[14]报告称，NAFLD-HCC患者占比从2001年—2005年的3.8%增至2006年—2010年的12.2%，而同期HBV-HCC则从86.6%降至67.4%。然而，目前对于NAFLD-HCC的诊断及治疗尚无专家共识及指南。为此，本文综述NAFLD-HCC的诊断和治疗现状。

1NAFLD-HCC的诊断

目前对于肝癌的诊断国际上有许多明确的诊断标准，2019年我国卫生部原发性肝癌诊疗规范[15]对于肝癌的诊断也给出了明确的临床标准，具体如下：(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原阳性)的证据。(2)典型的HCC影像学特征：同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱；①肝脏占位直径≥2 cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，②肝脏占位直径为1~2 cm时则需要CT和MRI两项影像学检查均显示肝脏占位具有上述肝癌的特征。(3)血液甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L持续1个月或AFP≥200 μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。同时满足以上条件中的(1)+(2)a两项或者(1)+(2)b+(3)3项即可作出HCC的临床诊断。当然，HCC诊断的金标准依然是肝脏占位性病变的组织病理学检查。然而，目前对于NAFLD-HCC的诊断尚无统一的标准。越来越多的研究显示NAFLD-HCC依然有一些区别于HBV/HCV-HCC的特征。NAFLD-HCC患者往往有代谢综合征的组分。Myers等[16]对瑞士日内瓦州1994年—2014年登记诊断为HCC的920例患者的研究发现，76例(8.6%)NAFLD-HCC与844例其他原因导致的HCC患者相比，前者通常合并肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合症组分。NAFLD-HCC患者往往年龄较大、肝功能通常较好(表现在为较高的白蛋白、较低的INR)、较高的血小板计数和较少出现严重的门静脉高压；有较好的TNM分期，与非NAFLD相关HCC患者相比在HCC被诊断之前患者被监控随访的比例较低(9% vs 37%)[16]。然而，近来基于病例报告或病例系列的总结对NAFLD-HCC特征的推断显示，NAFLD相关性HCC患者倾向于男性、老年人，并具有一种或多种代谢综合征特征(表 1)[17-18]。

NAFLD-HCC患者与HBV/HCV导致的HCC患者相比往往血液AFP水平较低。在日本一项209例HCC的临床研究[19]中，NAFLD-HCC患者AFP阳性率约为50%(AFP 10~100 ng/ml，27.9%；≥100 ng/ml，20.6%)，并伴有凝血酶原[脱γ-羧基凝血酶原(DCP)]异常。DCP阳性率约为68%(DCP 40~100 mAU/ml，11.8%；≥100 mAU/ml，56.4%)。然而，NAFLD-HCC患者的DCP异常发生率略高于其他非NAFLD相关HCC患者。NAFLD-HCC的影像特点有别于其他原因引起的HCC。(1)CT扫描：虽然脂肪肝背景下，其特殊的肝实质密度与HCC的密度差异有时不明显而致NAFLD-HCC漏诊、误诊，但CT平扫发现脂肪肝合并环形或弧形高密度影时，应当警惕NAFLD合并HCC。其原因可能是由于肿瘤周围受压的肝细胞门静脉血供减少，脂肪浸润随之减少而形成的。NAFLD-HCC通常没有其他原因引起的HCC的典型的CT“快进快出”的特点，通常由于脂肪肝的背景致肝实质密度下降，与合并的HCC病灶间密度差异变小，其影像学特征具有较多的不典型性，且容易与多种局灶性病变混淆，应该引起足够重视[20]。(2)MRI：通常情况下脂肪肝患者，由于肝脏脂质成分的作用使正相位时肝脏信号增高，而在反相位时，含脂质成分越多，肝脏的信号降低越明显。NAFLD-HCC在正相位T1W1图像，HCC病灶表现为相对低信号，由于脂肪肝背景在反相位的型号强度减低，HCC病灶的对比信噪比会随着脂肪肝的严重程度而升高，甚至由负值转为正值(由相对低信号转为相对高信号)，对比信噪比绝对值越大，HCC病灶与脂肪肝背景的对比度越强，显示也越明显[21]。2.1 针对NAFLD及其相关代谢综合征的治疗由于肥胖、2型糖尿病和NAFLD逐渐成为HCC的主要危险因素，为此针对NAFLD及其相关代谢综合征的治疗，对于NAFLD-HCC来说几乎是病因治疗。一方面可以减轻NAFLD及其相关代谢综合征对心血管、肾脏、肝脏等影响，另一方面可见减轻NAFLD-HCC的进展。为此针对NAFLD的基本治疗生活方式的治疗对NAFLD-HCC的治疗同样重要。一项用于治疗生活方式相关疾病的药物对HCC的影响进行的荟萃分析[22]表明，2型糖尿病患者服用二甲双胍与HCC风险降低相关。一项针对4298例HCC病例的大型荟萃分析[23]显示，他汀类药物可使HCC发生率降低37%，治疗生活方式相关疾病可抑制HCC。同样，减肥手术可减少NASH-HCC，与对照组相比，减肥组显示新发HCC的发生率较低(0.05% vs 0.34%，P=0.03)。减肥可能成为HCC预防的一种选择[21]。2.2 针对NAFLD-HCC的治疗

目前对NAFLD-HCC患者的治疗的基本原则依旧是参照其他非NAFLD相关HCC的诊疗指南，常用的是巴塞罗那肝癌分期系统及日本肝癌协会肝癌诊治指南，但这两种HCC诊疗指南尚不能涵盖临床上HCC诊疗的全部，并且其各有优缺点。

NAFLD-HCC的治疗由肝功能和HCC进展程度决定，符合肝癌实践指南[25]和巴塞罗那临床肝癌分期。BCLC分期系统(图 1)已在临床实践中被广泛接受，也被用于许多新药治疗HCC的临床试验。因此，该分期系统已成为目前HCC常用的分期系统。该分期系统同样适用NAFLD-HCC[24, 26]。然而，NAFLD-HCC患者的术后病死率高于HCV-HCC患者。可能涉与NAFLD患者往往伴有血管病变(生活方式相关疾病的并发症)。在修订的第4版日本肝癌协会肝癌诊治指南[27]中，新建立HCC的治疗方法的临床问题。该算法推荐基于以下5个因素组合的治疗：肝功能储备、肝外转移、血管浸润、肿瘤数量和肿瘤大小(图 2)。

2.3 二甲双胍作为NAFLD-HCC患者的抗癌药物NAFLD患者中2型糖尿病发生风险高，患者发生NAFLD-HCC的风险显著增高，2型糖尿病也参与癌症进展。最近发表的许多研究[25-30]显示，二甲双胍可通过激活(磷酸化)AMP激酶(AMPK)抑制糖异生和脂解，尤其是在肝脏脂肪细胞中，二甲双胍可减少脂肪酸合成和脂解。二甲双胍治疗患者中各种癌症相关的发生率和死亡率均显著下降，包括NAFLD-HCC。二甲双胍尚具有抑制癌细胞增殖的作用，包括NAFLD-HCC。因此，二甲双胍可能被证明是一种廉价的肿瘤预防药物，副作用小，可以应用于NAFLD-HCC的预防及治疗。2.4 肝移植治疗NAFLD-HCC在终末期肝病患者中，NAFLD-HCC是肝移植的指征；在过去20年中，NAFLD/NASH是肝移植增长最快的指标[31-32]。Wong等[33]研究了61 868例接受肝移植的患者，包括10 061例NAFLD-HCC病例；NASH-HCC的发病率从2002年的8.3%增加到2012年的13.5%。约50%的NASH移植受者发生复发性NAFLD，但NAFLD-HCC患者肝移植后结局与非NAFLD相关HCC患者相似[34]。

3总结

虽然随着HBV/HCV-HCC发病率逐年降低，与之相反的NAFLD-HCC发病率逐年上升，然而，目前对NAFLD-HCC确切机制尚不十分清楚。近来研究[35]发现，PNPLA3 rs738409等位基因与更严重的肝脂肪变性、纤维化和NASH的存在有关。高风险的PNPLA3 rs738409 G等位基因与儿童患者和成人早期疾病表现相关，已被证明是肝硬化患者HCC发生的强预测因子。NAFLD中HCC的发生是人端粒酶逆转录酶基因和膜结合O-酰基转移酶rs641738变异，后者与无进展期纤维化的NAFLD-HCC特别相关[36]。近来有研究[37]发现，骨桥蛋白、Dickkopf-1、miR-122、GSTP-1、RASSF1、LINE1可能是诊断NAFLD-HCC的可能血清肿瘤标志物。虽然NAFLD-HCC的诊断和治疗对于NAFLD-HCC患者的总体预后非常重要，然而对于NAFLD患者在没发生HCC之前如何筛查可能存在的HCC风险或早期HCC显得更为重要。目前多数指南推荐6个月的超声联合或不联合AFP作为NAFLD-HCC的监测策略。然而，AFP作为一种生物标志物的敏感度和特异度在NAFLD-HCC中较差，在高达40%的NAFLD-HCC患者中尤其是在早期NAFLD-HCC中观察到正常水平的AFP，因此AFP作为监测NAFLD-HCC的有效性在下降。超声在熟练操作人员中的敏感度≈60%，特异度＞90%。但对于肥胖患者超声在检测NAFLD-HCC的敏感度下降至20%。而此时CT或MRI能够在98%的肥胖患者中检测到HCC。由于无肝硬化背景的NAFLD患者中很大部分可能患有HCC，如何更好的筛查该类人群显得尤为重要。由于CT电离辐射的影响, 因此，MRI将是此类患者的更好替代筛查方法[38-39]。虽然目前对NAFLD-HCC诊断、治疗和可能发生机制开展了一定的研究和总结，然而尚有许多临床和基础问题需要进一步深入研究。

参考文献：

[1]MARENGO A, ROSSO C, BUGIANESI E. Liver cancer: Connections with obesity, fatty liver, and cirrhosis[J]. Annu Rev Med, 2016, 67: 103-117. DOI: 10.1146/annurev-med-090514-013832.

[2]PEISELER M, TACKE F. Inflammatory mechanisms underlying nonalcoholic steatohepatitis and the transition to hepatocellular carcinoma[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(4): 730. DOI: 10.3390/cancers13040730.

[3]MASSOUD O, CHARLTON M. Nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Clin Liver Dis, 2018, 22(1): 201-211. DOI: 10.1016/j.cld.2017.08.014.

[4]YOUNOSSI ZM, GOLABI P, DE AVILA L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol, 2019, 71(4): 793-801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021.

[5]YOUNOSSI Z, STEPANOVA M, ONG JP, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019, 17(4): 748-755. e3. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.05.057.

[6]ESTES C, RAZAVI H, LOOMBA R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 123-133. DOI: 10.1002/hep.29466.

[7]YOUNOSSI ZM, OTGONSUREN M, HENRY L, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009[J]. Hepatology, 2015, 62(6): 1723-1730. DOI: 10.1002/hep.28123.

[8]RINELLA M, CHARLTON M. The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: Prevalence and impact on world health[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 19-22. DOI: 10.1002/hep.28524.

[9]ERTLE J, DECHÊNE A, SOWA JP, et al. Non-alcoholic fatty liver disease progresses to hepatocellular carcinoma in the absence of apparent cirrhosis[J]. Int J Cancer, 2011, 128(10): 2436-2443. DOI: 10.1002/ijc.25797.

[10]DYSON J, JAQUES B, CHATTOPADYHAY D, et al. Hepatocellular cancer: The impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team[J]. J Hepatol, 2014, 60(1): 110-117. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.08.011.

[11]WALLACE MC, PREEN D, JEFFREY GP, et al. The evolving epidemiology of hepatocellular carcinoma: A global perspective[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(6): 765-779. DOI: 10.1586/17474124.2015.1028363.

[12]WANG FS, FAN JG, ZHANG Z, et al. The global burden of liver disease: The major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108. DOI: 10.1002/hep.27406.

[13]ZHOU M, WANG H, ZHU J, et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990-2013: A systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. Lancet, 2016, 387(10015): 251-272. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00551-6.

[14]CHO EJ, KWACK MS, JANG ES, et al. Relative etiological role of prior hepatitis B virus infection and nonalcoholic fatty liver disease in the development of non-B non-C hepatocellular carcinoma in a hepatitis B-endemic area[J]. Digestion, 2011, 84(Suppl 1): 17-22. DOI: 10.1159/000333210.

[15]Bureau of Medical AdministrationNational Health Commission of the People's Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2019 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2020, 36(2): 277-292. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.02.007.

中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(2): 277-292. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.02.007.

[16]MYERS S, NEYROUD-CASPAR I, SPAHR L, et al. NAFLD and MAFLD as emerging causes of HCC: A populational study[J]. JHEP Rep, 2021, 3(2): 100231. DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100231.

[17]DUAN XY, QIAO L, FAN JG. Clinical features of nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2012, 11(1): 18-27. DOI: 10.1016/s1499-3872(11)60120-3.

[18]STARLEY BQ, CALCAGNO CJ, HARRISON SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: A weighty connection[J]. Hepatology, 2010, 51(5): 1820-1832. DOI: 10.1002/hep.23594.

[19]TOKUSHIGE K, HYOGO H, NAKAJIMA T, et al. Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: Multicenter survey[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(6): 586-596. DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1.

[20]KOBAYASHI S, MATSUI O, GABATA T, et al. Hemodynamics of small sclerosing hepatocellular carcinoma without fibrous capsule: Evaluation with single-level dynamic CT during hepatic arteriography[J]. Abdom Imaging, 2008, 33(4): 425-427. DOI: 10.1007/s00261-007-9288-z.

[21]KANG BK, YU ES, LEE SS, et al. Hepatic fat quantification: A prospective comparison of magnetic resonance spectroscopy and analysis methods for chemical-shift gradient echo magnetic resonance imaging with histologic assessment as the reference standard[J]. Invest Radiol, 2012, 47(6): 368-375. DOI: 10.1097/RLI.0b013e31824baff3.

[22]ZHANG ZJ, ZHENG ZJ, SHI R, et al. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(7): 2347-53. DOI: 10.1210/jc.2012-1267.

[23]TRAN KT, MCMENAMIN úC, COLEMAN HG, et al. Statin use and risk of liver cancer: Evidence from two population-based studies[J]. Int J Cancer, 2020, 146(5): 1250-1260. DOI: 10.1002/ijc.32426.

[24]KOGISO T, TOKUSHIGE K. The current view of nonalcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(3): 516. DOI: 10.3390/cancers13030516.

[25]KUDO M, MATSUI O, IZUMI N, et al. JSH consensus-based clinical practice guidelines for the management of hepatocellular carcinoma: 2014 Update by the Liver Cancer Study Group of Japan[J]. Liver Cancer, 2014, 3(3-4): 458-468. DOI: 10.1159/000343875.

[26]BRUIX J, SHERMAN M. Management of hepatocellular carcinoma: An update[J]. Hepatology, 2011, 53(3): 1020-1022. DOI: 10.1002/hep.24199.

[27]KOKUDO N, TAKEMURA N, HASEGAWA K, et al. Clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma: The Japan Society of Hepatology 2017 (4th JSH-HCC guidelines) 2019 update[J]. Hepatol Res, 2019, 49(10): 1109-1113. DOI: 10.1111/hepr.13411.

[28]MALLIK R, CHOWDHURY TA. Metformin in cancer[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2018, 143: 409-419. DOI: 10.1016/j.diabres.2018.05.023.

[29]COYLE C, CAFFERTY FH, VALE C, et al. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Oncol, 2016, 27(12): 2184-2195. DOI: 10.1093/annonc/mdw410.

[30]SHI T, KOBARA H, OURA K, et al. Mechanisms underlying hepatocellular carcinoma progression in patients with type 2 diabetes[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2021, 8: 45-55. DOI: 10.2147/JHC.S274933.

[31]ADAM R, KARAM V, CAILLIEZ V, et al. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation[J]. Transpl Int, 2018, 31(12): 1293-1317. DOI: 10.1111/tri.13358.

[32]COTTER TG, CHARLTON M. Nonalcoholic steatohepatitis after liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2020, 26(1): 141-159. DOI: 10.1002/lt.25657.

[33]WONG RJ, CHEUNG R, AHMED A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U. S[J]. Hepatology, 2014, 59(6): 2188-2195. DOI: 10.1002/hep.26986.

[34]CHARLTON MR, BURNS JM, PEDERSEN RA, et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States[J]. Gastroenterology, 2011, 141(4): 1249-1253. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.06.061.

[35]YOUNOSSI Z, ANSTEE QM, MARIETTI M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.

[36]HONAP S, OBEN JA. Fat and hidden liver cancer[J]. Clin Liver Dis (Hoboken), 2021, 17(2): 49-52. DOI: 10.1002/cld.1011.

[37]RAMAI D, TAI W, RIVERA M, et al. Natural progression of non-alcoholic steatohepatitis to hepatocellular carcinoma[J]. Biomedicines, 2021, 9(2): 184. DOI: 10.3390/biomedicines9020184.

[38]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2018, 69(1): 182-236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019.

[39]MARRERO JA, KULIK LM, SIRLIN CB, et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2018, 68(2): 723-750. DOI: 10.1002/hep.29913.

引证本文

颜士岩，范建高. 非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的诊断和治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(8): 1748-1752.

述评｜陈东风：肝细胞癌的临床诊治——从指南到临床实践

全网首发｜《临床肝胆病杂志》2021年第8期“肝癌临床诊疗新实践”重点号（执行主编：陈东风）