「临床治愈, 一生一试」三次肝穿见证一例HBeAg阴性慢性乙肝实现临床治愈的过程
病例简介
患者姓名：XX
性别：男性
年龄：36岁
就诊日期：2009年7月。
既往治疗史：有HBsAg(+)史12年，2002年在外院诊断HBeAg(-)慢性乙肝开始抗病毒治疗，治疗情况如下：2002年1月～2003年11月拉米夫定治疗;在2003年12月因HBV-DNA反弹，加用阿德福韦酯联合治疗三个月后改为阿德福韦酯长期维持治疗，2008年11月因出现肾功能损害停用阿德福韦酯治疗。乙肝家族史不详。
患者2009年7月因纳差、乏力就诊，检查ALT 142 U/L，HBsAg(+)，HBeAg(-)，基因型B;HBV-DNA 9.76E+06 copies/ml;
体查：神清，可见肝掌，未见蜘蛛痣，肝脾肋下未及，腹水征阴性，双下肢无浮肿。
诊断：HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
治疗方案：
聚乙二醇干扰素α-2a180 ug/W，疗程72周，至今随访6年。
开始治疗时间：
2009年7月14日。
检测方法：HBV-DNA采用PCR法、达安基因诊断试剂检测(正常值<500 copies/ml);乙肝两对半采用罗氏Elecsys®Ⅱ半定量检测。HBsAg：<1 (COI)阴性;HBeAg：<1 (COI)阴性;抗HBe：>1 (COI)阴性。
基线指标：见表1
表1 治疗前基线指标
治疗过程：
治疗期间情况如下：
2009年7月14日，开始聚乙二醇干扰素α-2a单药180 ug/w治疗，治疗12周，ALT略有升高;HBsAg和HBV-DNA水平显著下降。治疗24周， HBV-DNA降至<500 copies/ml;HBsAg转阴(0.351 COI)，HBsAb出现(153.3 IU/L)，获得HBsAg血清学转换。治疗36周，ALT正常。治疗48周，肝组织学改善。停药随访96周，维持HBsAg血清学转换，HBV-DNA<500 copies/ml ，ALT正常，同时肝纤维化逆转。
继续随访至今6年，维持HBsAg血清学转换，HBV-DNA<500 copies/ml，ALT正常，肝脏B超未见异常。
聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗72周及随访6年各项指标变化趋势见图1A~B。
图1A 聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗72周及随访6年的肝组织情况
图1B 聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗72周及随访6年的各项指标变化
聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗72周及随访6年监测的各项指标见表2。
表2 聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗72周及随访6年结果
注明：HBV-DNA：copies/ml;ALT：U/L;HBsAg：COI;HBsAb：IU/L;HBeAg：COI;HBeAb：COI。
治疗随访期间肝组织情况：
一、基线肝穿结果显示：肝细胞呈水样变性和脂肪变性，散在点状坏死，可见碎屑坏死，汇管区多量炎症细胞浸润，纤维组织增生，呈芒刺样或环状，假小叶形成，Ag(++++);免疫组化示HBsAg(++)，HBcAg(+);病理诊断为慢性肝炎Ⅲ级，纤维化Ⅳ期(G3S4)，评分12分(图2)。
图2 基线肝组织病理诊断报告
二、2010年6月22日，应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周。肝穿结果显示汇管区炎症细胞浸润较治疗前减少，未见假小叶，Ag(+++);病理诊断为慢性肝炎Ⅱ级，纤维化Ⅲ期(G2S3)，评分8分，免疫组化显示HBsAg阴性(图3)。
图3 治疗48周肝组织病理诊断报告
三、2012年11月27日，聚乙二醇干扰素α-2a停药后随访96周。肝穿结果显示肝脏炎症表现进一步减轻，未见碎屑坏死，少量炎症细胞浸润，Ag(+);病理诊断为慢性肝炎Ⅰ级，纤维化Ⅰ期(G1S1)，评分4分;免疫组化显示HBsAg阴性(图4)。
图4 停药随访96周肝组织病理诊断报告
病例总结和讨论
本例患者乙肝病史12年，既往采用多种核苷(酸)类抗病毒药物单药或联合治疗出现疗效不佳以及药物副作用。停用口服抗病毒药物随访期间再次肝炎活动时，ALT明显升高，HBV-DNA低载量，同时肝组织炎症分级为G3，结合患者年龄及既往抗病毒治疗史，根据基线指标(BRG)适合聚乙二醇干扰素治疗。聚乙二醇干扰素α-2a治疗治疗12周，HBsAg和HBV-DNA水平显著下降，根据聚乙二醇干扰素的治疗(RGT)策略，预测患者获得HBsAg阴转机率高，结果患者在治疗24周获得HBsAg转阴和血清学转换。
更为可喜的是，随着病毒血清学指标的改善，肝功能、肝脏炎症和纤维化状况也明显改善和逆转。随访2年的肝穿结果显示，肝纤维化分期已从基线4期降为1期。这反应了聚乙二醇干扰素改善肝脏纤维化，阻止疾病进展。
本例患者聚乙二醇干扰素治疗后很快获得HBsAg血清学转换，同时肝组织病变明显改善，达到了慢性乙肝抗病毒治疗的理想目标，获得了临床治愈。如何精准判断聚乙二醇干扰素治疗的优势人群以及提高预测聚乙二醇干扰素的疗效，或许进行pg-RNA、cccDNA以及免疫指标等检测，收集更多类似患者的数据进行群组分析，有助于临床更好地应用聚乙二醇干扰素，使更多患者获益。