乙肝病毒明明达到正常标准，怎么依然发生肝纤维化？
作者：四川华西肝病研究所肝病科主任——雷全郎；擅长：诊治乙、丙肝、PBC等免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝、原因不明ALT升高和原因不明的肝硬化、各种肝硬化、重症肝炎、阻断乙肝母婴传染、甲胎蛋白升高等病，对长效干扰素、普通干扰素和拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等抗病毒药应用和病毒基因变异耐药处理经验丰富
案例：
男性，45岁，发现患有慢性乙肝18年，有乙肝家族史，五年前查乙肝两对半为乙肝“大三阳”，HBVDNA3.6*105拷贝/ml，ALT185U/L，AST85 U/L,甲胎蛋白轻度升高，B超检查提示肝实质增粗增强，分布欠均匀，管道显示欠清晰，给予拉米夫定抗病毒治疗。三月后，HBVDNA转阴，ALT正常，AST38 U/L，继续拉米夫定治疗，半年后，HBVDNA仍阴性，ALT、AST皆正常，e抗原定量检测4.5s/co,患者仍定期每三月检查1次乙肝两对半、HBVDNA和肝功能，服药一年后，HBVDNA和肝功能结果同前，e抗原转阴，e抗体阳性，发生e抗原血清转换，由“大三阳”转为“小三阳”，在随后一年多口服抗病毒药物治疗中，患者多次检测HBVDNA阴性、肝功能正常、仍然为乙肝“小三阳”，B超检测仍显示改善不明显，肝纤维化指标明显增高，患者继续服用抗病毒药物拉米夫定。经治疗两年半后，B超除保持原影像学改变外，发现0.5cm大小小结节多枚，经CT检查，提示有肝硬化小结节。
讨论：
该患者虽发现慢性乙肝仅18年，但由于有明显乙肝家族史，结合检查估计患者为母婴传播或幼年感染，在患者中青年阶段没有定期检查HBVDNA、肝功能、甲胎蛋白和B超，甚至数年不做一次检查，造成潜移默化的病情发展，而肝功能轻中度异常时，往往无任何自主不适，或有的患者虽有轻度不适，自以为当天工作劳累或患有感冒，由于没做任何检查，失去了多次治疗机会。本患者在本次抗病毒治疗前，肝实质已有明显纤维化影像学改变，虽然后经抗病毒治疗，病毒得到抑制，肝功能恢复正常，但原有的肝纤维化病灶改善不明显，而且随着病程延长，肝纤维化有加重趋势并出现肝硬化小结节。
由此引发我们思考，为什么乙肝病毒复制得到控制，而肝纤维化还在进展？在经抗病毒治疗后，虽然病毒复制停止或抑制，肝活检显示炎症坏死明显改善和好转，肝纤维化有不同程度改善，但也有相当一部分患者由于抗病毒较晚或曾有反复肝病发作，经抗病毒治疗后，肝纤维化改善较轻或不明显。慢性丙型肝炎也与上述的慢乙肝患者有类似情况。抗纤维化治疗需“标本兼治”，“标”是纤维化，“本”是其病因。病因不除，肝细胞持续发生炎症坏死，纤维化不能终止。由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在抗病毒治疗的基础上，在肝功能正常后，需同时抗肝纤维化治疗，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化，可以阻断或减缓肝硬化的发生，对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。
警惕其他成因的肝纤维化
病例：患者男性，62岁，因持续水样性腹泻两月而住院。患者两月以来持续腹泻，为水样便，大便常规检查无炎症细胞，大便培养阴性，于外院行显微结肠镜检查，镜下见全结肠弥漫性水肿，活检病理报告为慢性炎症，诊断为慢性结肠炎，给予对症处理。肝功能检查提示ALT、AST正常，血白蛋白30g/L，血球蛋白42g/L，B超提示肝硬化而住院。入院检查ALT、AST正常，血白蛋白25 g/L，血球蛋白43g/L，乙肝两对半阴性，抗HCV阴性，CT检查示肝硬化、脾脏肿大、大量腹水。既往有饮酒嗜好四十余年，其中每天饮白酒1斤二十余年，无血吸虫等疫水接触史，诊断为酒精性肝硬化。入院后，每天给予20g白蛋白输注，间歇输注血浆，并给予对症治疗，患者腹水逐步消失，腹泻消失，大便正常，两周后患者白蛋白恢复正常范围而出院，出院医嘱禁忌饮酒，低蛋白饮食，给予护肝宁和复方鳖甲软肝片治疗。
讨论：本患者长期饮酒，尤其在二十余年中，每天饮用白酒1斤，长期饮酒导致酒精性脂肪肝，继而发生肝硬化。本患者肝硬化一个显著特点以腹泻作为首诊，相对少见，发生肝硬化后，可有门静脉高压，导致胃肠粘膜水肿，引致腹泻，一般称为门脉高压性肠炎。
随着人民生活水平的提高，我国酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的发病率不断上升。这两种肝病中较重的病变是脂肪性肝炎，如不积极治疗，损伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生，发生肝纤维化，由肝纤维化发展到肝硬化。慢性酒精性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏，可有肝脏再生结节，则称为肝硬化。酒精性肝病和肝硬化的治疗关键是禁酒。
另外值得注意的是肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积，可引起肝纤维化。肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病的一个病理过程，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，除感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等）疾病外，尚有先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）、脂肪肝及自身免疫性肝病（包括自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎）等皆可引起肝纤维化，随着疾病发展，肝纤维化逐步加重，逐步发展成肝硬化，其中许多病因如营养过剩型脂肪肝和酒精肝不引起人们重视，但随着病情逐步加重，一旦发生肝硬化，则为时过晚。因而对酒精性等其他原因引起的肝硬化应引起警惕。
针对不同病因引起的肝纤维化和肝硬化，首先应针对病因进行积极治疗，同时应该加以抗纤维化治疗，使病情得到缓解和改善。