如何应对难治性高血压？指南这样建议……
2018年9月，美国心脏协会（AHA）颁布了新版《难治性高血压检测、评估和管理科学声明》（以下简称新指南）。新指南在更新难治性高血压定义之余还对诊治路径进行了更新，细化了难治性高血压的管理流程。
在9月25日的青年演说家中，来自中国医科大学附属盛京医院心内科的李红副主任医师就新指南的更新与亮点做出详细解读，并结合临床案例对难治性高血压的诊疗思路进行了梳理。同时参与话题讨论的还有来自大连医科大学附属第二医院心内科的李忠艳主任医师以及来自中国医科大学附属第一医院心内科的张子新主任医师。
01新指南有哪些更新要点？该如何诊断难治性高血压？首先，新指南更加严格地定义了难治性高血压：难治性高血压是指在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压和动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。
其次，指南还具有三大亮点：
要求用药达可耐受的足够剂量，并排除患者忘记服药或其他原因而引起的依从性差而导致的假性难治性高血压；
血压测量手段多元，避免白大衣高血压；
至少治疗一个月，当患者在4周药物治疗后仍不达标才可诊断为难治性高血压。
当患者难治性高血压的诊断明确后，应在靶器官损害程度、共患病情况以及明确是否存在继发性高血压几个方面评估，同时还需要考虑到患者的生活方式和伴随用药。
在生活方式方面，除了提醒患者饮食限盐、积极减重之外，还需要关注到睡眠的重要性。近年来大量研究证明睡眠与血压水平密切相关。而且，若患者睡眠时长不足或质量较差，就可能会导致血压升高引起难治性高血压。这一现象与睡眠质量差导致血压升高和阵发性高血压与交感神经系统和RAAS的激活有关。
因此，从病理生理机制入手，医生更应关注难治性高血压患者的睡眠质量，尤其应尽量避免RAAS和交感系统激活。新指南认为：睡前使用ARB、β受体阻滞剂和中枢性α受体激动剂有望改善血压水平。
图1：难治性高血压评估流程
03评估后应如何管理？新指南给出了一套完整的血压管理流程，当患者无法通过本步骤达成血压满意控制，应采取流程的下一步骤降压：
第一步：除外其他引起血压上升原因+保证低盐饮食+最大化生活方式干预+最佳3药（ARB/ACEI、长效CCB和利尿剂）方案；
第二步：替换最佳剂量的噻嗪类利尿剂；
第三步：加用醛固酮受体拮抗剂（MRA）；
第四步：控制心率和β受体阻滞剂；
第五步：加用肼苯达嗪；
第六步：肼苯哒嗪换为米诺地尔。
图2：难治性高血压管理流程
除新指南给出的流程，《2018中国高血压防治指南》（以下简称中国指南）也对难治性高血压用药给出了指导意见。中国指南推荐难治性高血压患者选择常规剂量的RAAS抑制剂、CCB和噻嗪类利尿剂，也可根据患者特点和耐受性考虑增加各药物的剂量。
临床案例时间为了帮助大家更好理解指南流程及其临床意义，李教授特与我们分享了两个难治性高血压的临床案例。
病例一
患者，女，66岁；因显著乏力1年，发现低钾血症5天入院；
既往史：高血压10余年，一般血压在160-180/90-100 mmHg，曾服硝苯地平+吲达帕胺，但血压控制不佳，仍在160-170/90-100mmHg左右；
家族史：妹妹肾上腺腺瘤，高血压；
查体：诊室测BP 170/90 mmHg；
辅助检查：醛固酮/血浆肾素活性显著增高，增强CT示左肾上腺外侧支腺瘤。
患者影像学检查明确，根据指南诊断流程提示：该患者的难治性高血压属肾上腺肿瘤所致的继发性高血压。遂患者转入泌尿外科行肾上腺肿物切除术，术后患者恢复良好，停用降压药后血压平稳。
病例二
患者，男，44岁；因睡眠打鼾15余年,血压增高2年入院；
既往史：15年前随体重逐渐增加开始睡眠打鼾，张口呼吸，晨起口干，近3年出现夜间睡眠不佳，憋气，偶有憋醒，白日嗜睡、注意力不集中、记忆力下降、易怒、焦虑或抑郁。2年前血压增高，最高170/100 mmHg，应用卡托普利1片日二次口服，平素血压控制于140/90 mmHg，否认家族史；
查体：诊室血压134/98 mmHg，体型肥胖（BMI 40.1 kg/m2，身高180.0cm，体重130kg），鼻中隔左偏，双侧下鼻甲肥大，舌体III度大，扁桃体左I右I大，硬腭无高拱，软腭松弛低垂，咽腔狭窄；心肺腹查体未见明显异常。辅助检查：睡眠呼吸监测示睡眠结构紊乱，呼吸暂停低通气指数：42.9次/小时；最长呼吸暂停58.5秒；最长低通气57.0秒；自发性觉醒指数：9.6；呼吸事件觉醒指数:8.4；平均SaO2276%。头颅CT及三维重建提示软腭略长、下垂，口咽腔略变窄；纤维喉镜示鼻咽峡环形狭窄，舌根淋巴组织增生。患者诊断为夜间睡眠呼吸暂停综合征，行鼻腔扩容术+悬雍垂-软腭-咽成型术后予以奥美沙坦酯20mg 氨氯地平片5mg qd po治疗。1年后体重逐渐下降至BMI 28 kg/m2，血压控制良好且无不适主诉。通过以上两个临床案例我们不难看出，明确难治性高血压病因是整个诊疗过程的重中之重，解决病因后予以适当的抗高血压药物往往可以获得较好的临床效果。奥美沙坦酯作为最新一代的ARB类药物，具有独特的2条侧链和4个AT1受体重要结合位点，可以实现AT1受体的0激活，足以满足24小时平稳降压要求。另据Chrysant研究显示，奥美沙坦酯2周降压达标率高于CCB代表药物氨氯地平。以奥美沙坦酯作为难治性高血压患者ARB类药物的优先选择有望实现满意24小时血压控制，同时减少清晨交感兴奋导致的血压升高。
TIME互 动 时 间Q1：指南推荐可给予不同种类降压药物协同降压，但有时患者血压仍不达标，肾内科有时针对肾性高血压给予不同种类CCB联用，是否有证据，疗效如何？对于肾功不全患者RAAS抑制剂如何应用？
在日常工作中我们常常会选择联合药物降压，但当患者血压在联合用药情况下仍不达标时应考虑患者用药依从性是否良好，并积极寻找可能存在的造成继发性高血压的其他因素，经过以上程序血压依然不达标者已不多见。在肾功能不全患者中使用RAAS抑制剂应谨慎，但肾功能不全并不是RAAS抑制剂应用的禁忌，只有患者存在双侧肾动脉狭窄时才应禁用RAAS抑制剂。临床医生在处理肾功能不全患者使用RAAS的情况时，可以采取小剂量起始，密切关注血肌酐和血钾变化的策略。
多种CCB联合未获指南推荐，使用需谨慎张子新 中国医科大学附属第一医院心内科 主任医师当联合用药血压不达标时还需要考虑药物是否足量以及患者依从性是否良好，排除以上两点因素后再考虑继发高血压因素比较合理。在肾性高血压不同种CCB连用的问题上，我个人持怀疑态度：首先，指南并无此类联合用药推荐，没有证据支持的用药方案或存在药效和安全性问题；其次，从药物药理作用方面来看，多种CCB联合并无叠加或协同作用，效果存疑。在肾功能不全患者中应用RAAS抑制剂的问题上，我认为血肌酐在200-300 μmol/L范围内且一直服用RAAS抑制剂的患者维持原治疗计划，但对短期内血肌酐快速升高且之前无RAAS抑制剂用药经历者，不建议在此时使用RAAS抑制剂。
Q2：对于顽固性高血压有何新的治疗进展？
介入手段有望成为未来治疗新方法李忠艳 大连医科大学附属第二医院心内科的 主任医师在应用ACEI/ARB、CCB、β受体阻滞剂甚至α受体阻滞剂仍无法满意降压时，我会加用螺内酯。但长期螺内酯会造成男性乳房发育及电解质紊乱等不良反应，应用上也需要谨慎，应小剂量起始。另外，对于用药无法控制的高血压患者，我建议可以尝试肾动脉交感神经去除/射频消融治疗。也期待未来有更多临床研究关注到介入治疗高血压的领域，为临床实践提供更多有力证据。
减少服药次数、增加患者依从性，复方单片制剂有助于顽固性高血压的控制除了肾动脉交感神经去除，近年来非药物治疗中也有研究者积极探索对颈动脉化学感受器进行干预，但目前仍在研究阶段。对于原发性的顽固性高血压患者的血压控制指南已经给出了非常完整和合理的诊治流程和药物推荐，临床医生在结合患者个体情况的同时，按照指南用药往往会获得较好的临床收益。奥美沙坦酯氨氯地平单片复方制剂实现了药物联合和减少服药次数的目的，不管是从药物协同作用还是从增加患者依从性角度都对控制顽固性高血压有积极作用，也值得在临床广泛推广。
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