顾此兼彼,多重获益——GLP-1RA:糖尿病高质量达标的“优等生”

文 / 健康的咪豆子
2021-06-11 09:28

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血糖控制是糖尿病管理的重要目标,HbA 1c 每降低1%,多种糖尿病并发症风险可显著下降。但降糖治疗同时带来的低血糖风险和体重增加不容忽视,因为二者均可使心血管不良事件发生风险增加。因此,糖尿病患者应在强效降糖的同时兼顾低血糖、体重等安全性因素,追求降糖治疗高质量达标。“HbA 1c <7% +无体重增加+无低血糖”的复合终点达标率可作为高质量达标的衡量指标,反映降糖药物的综合获益、满足糖尿病管理多重需求。以利拉鲁肽为代表的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),呈葡萄糖浓度依赖性降糖,因而低血糖风险极低;同时因其延缓胃排空、抑制食欲等机制,可显著减重,与多种降糖药物相比,可显著提高“HbA 1c <7% +无体重增加+无低血糖”的复合达标率,同时更具经济性,是糖尿病管理的重要选择方案。

一、糖尿病综合管理,高质量达标是关键

2020年最新公布的中国2型糖尿病(T2DM)流行病学调查 [1] 数据显示,根据ADA诊断标准,中国T2DM患病率12.8%,且呈逐年上升趋势。而糖尿病知晓率、治疗率、血糖达标率均不足一半。血糖控制是糖尿病管理的重要目标,UKPDS研究证实HbA 1c 每降低1%,多种并发症风险均明显下降,例如周围血管病变导致的截肢或死亡下降43%,微血管并发症风险下降37%,心衰和心肌梗死分别降低16%和14% [2] 。那么糖尿病管理仅仅血糖达标就足够吗?

众所周知,随着治疗时间的延长,现有的大多数降糖治疗方案都会导致患者的体重增加,UKPDS研究随访12年,胰岛素治疗患者体重增加多达约8kg [3] ,而ADPOT研究,在随访5年后,罗格列酮治疗的患者体重增加多达4.8kg [4] 。体重增加显著增加心血管危险因素及心血管疾病风险 [5,6] 、为血糖达标治疗带来负担。

其次,在T2DM降糖治疗中,低血糖风险不容小觑。UKPDS研究观察6年发现大部分降糖药物均存在低血糖风险,尤其是磺脲类口服药物和胰岛素 [7] 。而低血糖事件可显著增加心血管死亡风险 [8] ,增加脑组织、视网膜等诸多严重不良事件风险 [9] ;

所以,2021年ADA指南强调糖尿病管理药物选择应基于疗效,同时避免不良事件发生(尤其是低血糖和体重增加) [10] ,从而对糖尿病患者实行全面地综合管理。所以,兼顾降糖疗效及体重、低血糖安全性的高质量达标是糖尿病管理的关键。“HbA 1c <7% + 无体重增加 + 无低血糖”的复合终点达标率可作为高质量达标的衡量指标,反映治疗药物的综合获益,满足糖尿病管理多重需求。

二、GLP-1RA多重获益、助力T2DM患者高质量达标

GLP-1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌,在人体多个器官,如胰腺、心脏、肝脏、大脑、胃肠道等,发挥多重效应 [11] 。T2DM患者内源性GLP-1分泌不足,可通过补充外源性GLP-1来改善患者血糖控制 [12] 。而GLP-1输注后在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,因此,GLP-1RA应运而生,其通过对GLP-1结构的改造延长半衰期,并与GLP-1受体结合以葡萄糖浓度依赖的方式控制血糖。大量临床研究证实了GLP-1RA的降糖疗效。以利拉鲁肽为例,LEAD系列研究 [13-18] 显示利拉鲁肽对处在不同疾病阶段的T2DM患者均有较好的疗效,可显著降低HbA 1c ,最高达1.6%;可显著降低空腹血糖,最高达2.4mmol/L;降低餐后血糖,最高达2.7mmol/L。而且,LEAD3研究 [16] 结果显示利拉鲁肽单药治疗低血糖风险低、安全性良好。利拉鲁肽在强效降糖同时显著减轻T2DM患者体重,最高达3.4kg [20] 。

➤LEAD荟萃分析显示利拉鲁肽高质量达标率高于其他对照药

一项对LEAD系列研究进行的荟萃 [19] 分析发现,与其他降糖药物(艾塞那肽、西格列汀、磺脲类、噻唑烷二酮、甘精胰岛素)相比,利拉鲁肽1.8mg的高质量达标率显著更优,达到40%(见图1)。利拉鲁肽1.8mg达到高质量达标终点的可能性是甘精胰岛素的3.7倍( P <0.0001),是艾塞那肽的2.0倍( P <0.0001),是磺脲类的7.4倍( P <0.0001),是噻唑烷二酮类的10.5倍( P <0.0001)。

图1. 利拉鲁肽可显著提高患者高质量达标率

➤LIRA-DPP-4i研究表明利拉鲁肽高质量达标率显著优于西格列汀

LIRA-DPP-4i研 究[20] 是为期26周的多中心、开放性、随机、平行对照研究,T2DM患者在既往使用二甲双胍治疗的基础上以1:1比例随机联合利拉鲁肽1.8mg或西格列汀100mg治疗26周,随后进行了26周的延伸试验,最后将西格列汀治疗组转到利拉鲁肽治疗组,又进行了26周的随访,共计78周。共入组了13个国家658例T2DM患者,头对头比较了利拉鲁肽与DPP-4i西格列汀的疗效,结果显示利拉鲁肽高质量达标终点达标率显著优于西格列汀(45.9% vs 34.9%, P <0.05)。且西格列汀转为利拉鲁肽后,患者高质量达标率进一步提高。

➤药物经济学研究证实利拉鲁肽更具经济性

那么高质量达标率高,利拉鲁肽是否需要付出更高的价格?一项基于利拉鲁肽的全球3期临床试验剂量数据与复合终点指标的药物经济学研 究[21] ,结合中国治疗2型糖尿病的药物成本数据,分析达到复合终点时利拉鲁肽及格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素的治疗成本。结果显示,一天一次1.2mg利拉鲁肽每治疗3名患者即可使1名患者达到“HbA 1c <7%、无体重增加和无低血糖事件”的糖尿病高质量达标终点,显著少于甘精胰岛素、格列美脲和罗格列酮,即治疗“效率”高于对照药物。同时,以一天一次利拉鲁肽1.2mg的费用为基准,格列美脲、罗格列酮和甘精胰岛素使1名患者高质量达标的成本比利拉鲁肽高出17%到68%。因此,利拉鲁肽高质量达标的经济学效益更高。

总 结

血糖控制是糖尿病管理的重要目标,但降糖治疗同时带来的低血糖风险和体重增加不容忽视。“ HbA1c <7% +无体重增加+ 无低血糖”的高质量达标终点反映治疗药物的综合获益,满足糖尿病管理多重需求。以利拉鲁肽为代表的GLP-1RA,葡萄糖浓度依赖性降糖、低血糖风险低同时可显著减重,多项研究证实利拉鲁肽可显著提高T2DM患者高质量达标率,同时更具经济性,是T2DM综合管理的重要选择。

参考文献

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1.Weiping Teng, BMJ 2020;369:m997

2.Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12.

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4.Kahn et al. N Engl J Med 2006;355:2427–43

5. Bogers, et al. Arch Intern Med. 2007;167:1720–8

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7. Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395–401

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11.Baggio LL,et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.

12.Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52

13.Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278 (LEAD-1)

14.Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2)

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17.Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055 (LEAD-5)

18.Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47 (LEAD-6)

19.Zinman et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14: 77–82.

20.Pratley et al. Lancet. 2010:375;1447–56

21.杨淑苹,韩晟,史录文等. 中国药房,2014,30:2785-88.