糖尿病专题15 其余GLP1类似物和激动剂
声明：虽然本人目前就职于Novartis, 但本系列文章的所有信息与数据，均来自于可公开查询的互联网，与公司无任何关联，且仅代表我的个人观点。对本文的任何转载或引用，均需得到我本人的许可。
朋友们，大家好！
这是拓哥的糖尿病专题系列，介绍糖尿病的概况、胰岛素的发现、生产技术沿革和胰岛素加强版与类似物，和治疗T2D的7大原理，10大类药物。
第1期到第14期，咱们介绍了糖尿病的基本致病原理和流行分布状况，Insulin/胰岛素的发现和生产技术沿革，Insulin/胰岛素加强版和Insulin Analog/胰岛素类似物，治疗糖尿病的传奇药物Metformin/二甲双胍，Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂，Amylin analogues/胰淀素类似物，Amylin创始人明星企业家Howard Greene和Pramlintide/普兰林肽曲折的研发故事，Amylin Pharmaceuticals后续发展和董事会席位争夺大战，Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物，Glinides/格列奈类药物，Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽，首个GLP1 analogs and agonistExenatide，今天咱们继续，介绍其它的Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂。
一、糖尿病药物总体介绍
正如咱们第一期所说，T1D自身的胰岛细胞被干掉了，所以必须依赖外界给的Insulin/胰岛素，而T2D则是起因于Insulin/胰岛素抵抗，后来胰岛细胞累挂了之后，也会需要外界注入Insulin/胰岛素。所以，治疗糖尿病的药物，绝大部分都是针对T2D，有少数可能同时也对T1D管用。下面咱们介绍的药物，如不特别说明，都是治疗T2D用的。
治疗T2D的原理，围绕着葡萄糖进入人体到被排出体外的流程，大致可以分为下列7种：
减缓、减少葡萄糖被吸收进入血液
降低血液中葡萄糖的浓度
直接促进Insulin/胰岛素分泌
间接促进Insulin/胰岛素分泌
提高身体细胞对Insulin/胰岛素的敏感度
增加身体细胞对葡萄糖的需求
减少肾脏对葡萄糖的重吸收
按照作用的原理，T2D治疗药物大致分为如下10类：
Biguanides/双胍类(原理1,2和5)
Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制剂(原理1)
Amylin analogues/胰淀素类似物(原理1)
Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物(原理3)
Glinides/格列奈类药物(原理3)
Incretin: Glucagon-Like Peptide(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽(原理3)
Glucagon-Like Peptide analogs and agonists/升糖素类多肽类似物和激动剂(原理3)
DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4抑制剂(原理4)
Thiazolidinediones/噻唑烷二酮类(原理6)
Sodium-glucose transport protein 2(SGLT2) inhibitors/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(原理7)
今天咱们继续介绍原理3的Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂。
二、GLP analogs and agonist/GLP类似物和激动剂
上周，咱们介绍了首个GLP-1 analogs and agonistExenatide，下面咱们继续介绍其它获FDA批准的GLP-1 analogs and agonists/升糖素类多肽1类似物(GLP-1R受体激动剂)，它们的原理都是模仿GLP-1，激动GLP-1R受体，来达到降糖等神奇效果。
上周文章咱们提到，在1周1次的长效Exenatide/Bydureon就ECG风险和FDA扯皮的空档，Novo Nordisk成功的抓住了对手给的机会，在2010年推出了1天1次的Liraglutide/利拉鲁肽/Victoza，成为了第二家推出GLP-1 analogs and agonists的公司，而且1天1次比1天两次的Exenatide/艾塞那肽/BYETTA更有吸引力，抓住了GLP-1 analogs and agonists市场起飞的东风(整个GLP-1市场从2010年1.3B$增长到2019年的10.5B$，成长了10倍，成为能容纳2-3个重磅药物的市场)，迅速成为了GLP-1市场绝对的带头大哥，在2013年市场占有率一度飙到惊人的71%。
这时候咱们在回过头去看看Amylin对加拿大那个tQT小实验采取的消极回避态度，教训不可谓不惨痛：试想，如果这个ECG风险早早在08/09年被实验证实掉，从而使1周1次的长效Exenatide/Bydureon在2010年成功获批，那估计就没Novo Nordisk什么事儿了——1天1次跟1周1次完全没得比，那么现在GLP-1市场的霸主就不是Novo Nordisk而是Amylin/AstraZeneca了。
与这个损失相比，当初做一个大型ECG实验的费用和对BYETTA销售的潜在影响，简直毛毛雨啦：对于事关公司兴衰的关键产品，一定要坚持底线思维，把所有的风险尽早消灭！就算当初ECG实验做完，发现确实有一定风险，无非就是加个黑框，上市还是没问题的。当然，读过本系列前面文章的朋友们知道，09年Amylin公司管理层的心思没在业务上，这就是历史的阴差阳错啦~
那么，说了半天，这个Liraglutide/利拉鲁肽/Victoza究竟长啥样？
主要操作就是，给天然GLP-1“开挂”，通过添加一个脂肪酸，让它能和血液中的Albumin/白蛋白结合在一起，从而延缓被降解，增长在体内的有效存续时间~
当然，Novo Nordisk自己也清楚1天1次很难长期保持优势，在2009年又上马了第二代1周1次的Semaglutide/索马鲁肽/Ozempic。
跟Liraglutide很像，有三个关键改动：
8号位的Alanine/丙氨酸，替换成了人体内没有的非天然氨基酸Aib(2-Aminoisobutyric acid)
挂的脂肪酸，加了2个C且尾巴上多了一个酸
脂肪酸和主链中间，加了两个ADO
为什么这么改呢？咱们下面来分解一下~
1.改8号位。为啥是8号呢？因为完整的天然GLP-1(1-37)，有37个氨基酸，在体内被切割后，成为GLP-1(7-36)amide和GLP-1(7-37)两种形态，这才是真正有功能的GLP-1，所以上图编号是从7开头的。正如咱们之前所介绍，天然GLP-1的克星DPP-4/二肽基肽酶，会把GLP-1从8-9号氨基酸间切开，从而让GLP-1失去活性。因此，绝大部分的GLP-1 analogs and agonists都会在8号位动手脚，包括Exenatide。把Alanine换成长得很像的Aib，能够让极大降低DPP-4/二肽基肽酶断链的活性，从而提高Semaglutide的耐久度
2和3都是一个考量——在保证与Albumin/白蛋白结合足够强的前提下，增强Semaglutide对GLP-1R的结合能力，因为采用“开挂Albumin/白蛋白”原理的GLP-1 analogs and agonists，其同Albumin/白蛋白结合的能力，和与GLP-1R结合的能力，是跷跷板般的竞争关系。同Albumin/白蛋白结合的能力弱，延长的耐久度不理想，同Albumin/白蛋白结合的能力强，与GLP-1R结合后促进胰岛素分泌的能力又不理想，这也是做这类药品的难点。
那Semaglutide是怎么解决这个问题的呢？理论认为，GLP-1 analogs and agonists与Albumin/白蛋白结合部分外的剩余部分(也就是GLP-1主链)越自由，离Albumin/白蛋白越远，其与GLP-1R的结合能力越强。于是乎，相比Liraglutide，给它装两“梯子(AOB)”，离得不就远了吗？
另一方面，又要把Liraglutide的持久度从1天1次延长到1周1次，除了8号位的改动以外，还要加强和Albumin/白蛋白的结合力，但是在做Liraglutide时优化过，16C最好，再长药物的其它品质就下来了。怎么解决呢？科学家们经过研究发现，把16C脂肪酸换成18C脂肪2酸，与Liraglutide相比，能够既增强与GLP-1R的结合能力(多了2个C更远一点)，又能保证和Albumin/白蛋白的高亲和力——完美！
话说Novo Nordisk对于Albumin/白蛋白开挂，是特别有心得的，不信请看下图：
Semaglutide/索马鲁肽/Ozempic于2017年获FDA批准上市，同Liraglutide/利拉鲁肽/Victoza一起，续写Novo Nordisk在GLP-1市场的辉煌！此外，经实验进一步证明，Liraglutide和Semaglutide均有心血管收益，双双获批用于降低T2D病人的Major Adverse Cardiovascular Events(MACE)!
更令人惊喜的是，2019年，1天一片的口服Semaglutide/索马鲁肽/Ozempic获FDA批准上市，终于可以告别扎针的生活了——别犟，一周一针也是很痛苦的~
以上就是Novo Nordisk在GLP-1市场的布局和辉煌成就，但你要说Novo Nordisk英明神武，先知先觉，恐怕也不尽然——Novo Nordisk的成功，除了自己的强力研发和Amylin的失误，Roche的失败也很重要！
是的，Roche也有一款GLP-1 analog and agonist，叫做Taspoglutide/他司鲁肽，
是2003年Roche从Ipsen引进的，它的改法是把8号和36号都换成了Aib。这么看，大药厂进入市场也不是很迅速，比起1996年开始Exenatide的Amylin和98年开始Liraglutide的Novo Nordisk，Roche动作是比较慢的，拓哥猜测应该是受2002年 Eli Lilly和Amylin的合作影响。
不过慢也有慢的办法，Roche的Taspoglutide，上来就是1周1次，虽然慢一点，批准了之后也是很有竞争力的！~06年2期实验数据出炉，看起来不错，Roche付了里程碑款，和各个T2D大药(包括Exenatidesitagliptininsulin glargine和pioglitazone等)做了8个头对头3期实验(壕！就怕土豪比阔，咱们之前聊过的诺华一口气7个二期，现在看起来就寒碜了~)。
之后一直都说降糖等治疗效果不错，比Exenatide好，可是到2010年十月，Roche突然宣布终止所有Taspoglutide临床实验给药，实质上就是放弃了这个项目，主要原因是肠胃副作用(关键比Exenatide差)，且有病人出现强烈过敏反应。
要是Taspoglutide没这么倒霉(就改了了两个氨基酸结果出现强烈过敏反应，这跟谁论理去~)，在2011年获批上市，那么GLP-1市场的王座，只怕Novo Nordisk是保不住了~
现实世界是很混沌的，有大量不可控因素，成功固然打铁需要自身硬，有时候运气也是很重要的呀！
GLP-1市场还有3个玩家：Eli Lilly，GSK和Sanofi，分别出品了Dulaglutide/度拉鲁肽/Trulicity，Lixisenatide/利西那肽/Adlyxin，Albiglutide/阿必鲁肽/Tanzeum，
原理分别是：
Dulaglutide/度拉鲁肽/Trulicity，把传统8号位换掉，并换掉了22的G和36号位的R，关键的是，把这段蛋白连到抗体蛋白的Fc部分(就是抗体不可变的那部分，很稳定)，从而延长Dulaglutide的持久性，1周1次，2014年获FDA批准
Lixisenatide/利西那肽/Adlyxin，就是把Exenatide加长(倒数第二个P去掉，然后加了6个K)，1天1次，2016年获FDA批准
Albiglutide/阿必鲁肽/Tanzeum，传统8号位换掉，然后2234再来一次，把整个链条拉长，然后直接跟Albumin/白蛋白连上了(Novo Nordisk的药是去和体内的Albumin/白蛋白连)！记得前面说的吧，有效蛋白离Albumin/白蛋白越远，与GLP-1R结合力越强——双倍的距离，双倍的快乐，而且咱自带Albumin/白蛋白，就是这么简单粗暴——1周1次，2014年获FDA批准
这其中，2011年失去Exenatide的Eli Lilly，貌似技高一筹，Dulaglutide/度拉鲁肽/Trulicity销售不错，14年之后，Novo Nordisk的市场份额逐渐回落，大半被它抢走了。
至于16年获批的Lixisenatide/利西那肽/Adlyxin，貌似有点晚呀，而且是1天1针，不过Sanofi的策略是直接和insulin glargine/甘精胰岛素混合使用，要打胰岛素左右要挨一针，还多个GLP-1，这波不亏，2019年销售额为122M€~
而Albiglutide/阿必鲁肽/Tanzeum，则低价促销却依然销售惨淡，2017年在FDA给它加上Anaphylaxis Reaction/严重过敏反应的标签之前，GSK宣布停止它的生产和销售，惨。
最后来一个全家福，7个GLP-1 analogs and agonists大合影~
此外，恒瑞等中国公司也在研发GLP-1 analog and agonist，叫Polyethylene Glycol Loxenatide/聚乙二醇洛塞那肽，前一阵在朋友圈听张连山前辈说实验结果不错，祝他们早日成功!
今天就到这儿啦！
朋友们，下周见！
颜色小密码
紫色：非主题公司、非主题机构、疾病名称
红色：年份、重要事件、强调内容
橙色：药品名称、生物术语
酱色：职位名称
当然，限于颜色选择，有时候会有一些小的例外，比如CIBA和Sandoz。另外，这个系统也会继续进化完善~
昂，亲，您竟然翻到底了！
那拓推荐一套我觉得很棒的书吧，李晓鹏博士的“从黄河文明到'一带一路'”——学中国历史，这一套就够了~