公开课 | 徐斌教授：结合真实案例，解析合并糖尿病慢乙肝患者的抗病毒治疗优选
病毒性肝炎是我国重大的公共卫生问题，近年来随着抗病毒治疗效果的改善，慢乙肝患者的生存不断延长，呈现老龄化趋势，临床也开始将慢乙肝患者合并的糖尿病、高血脂、高血压、骨质疏松、肾损伤等慢性疾病或风险列入诊疗考量，尽量在有效抗病毒的同时减少药物安全性风险。国内外多项权威指南，近年来都对慢乙肝患者中相应的“特殊人群”列出专门的治疗推荐，推荐的优选药物主要包括丙酚替诺福韦（TAF）、恩替卡韦（ETV）等。
本期“肝愈之道”专家公开课，《国际肝病》特别邀请到首都医科大学附属北京佑安医院徐斌教授，介绍一项真实世界中《34例乙肝合并糖尿病应用TAF治疗》的病例分析，并结合文献解读，探讨合并糖尿病慢乙肝患者的抗病毒治疗选择及心得。
糖尿病对慢性肝病的影响
随着抗病毒治疗效果的改善，慢乙肝患者老龄化趋势逐渐明显，合并慢性疾病也更加常见。2018年一项纳入美国2000-2015年间不同时段共2734例成人慢乙肝患者（89.6%为亚裔）的分析显示，从 2000-2005年到 2011-2015年，慢乙肝患者的平均年龄从43.3岁增加至49.1岁，患者慢性肾病的患病率上升4.5倍，糖尿病上升近5倍，高血压上升近3倍，骨量减少和骨质疏松也明显增加，见图1[1]。
图1.老龄化趋势下，慢乙肝患者糖尿病、肾损伤的患病率上升
已有多项研究显示，糖尿病会影响慢乙肝患者的预后。2019年一项纳入五项队列研究和两项病例对照研究，总计21842名慢乙肝患者的Meta分析显示，合并糖尿病与慢乙肝患者肝细胞癌发生风险相对上升77%（HR=1.77；95％CI，1.28-2.47），总体死亡风险相对上升93%有关（RR=1.93；95％CI，1.64-2.27）[2]。
中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank， CKB）中503393例基线无肝癌、肝硬化及肝炎受试者的数据也显示，患有糖尿病与肝癌（HR=1.49）、肝硬化（HR=1.81）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，HR=1.76）、酒精性肝病（HR=2.24）发生风险上升有关，其中确诊糖尿病不足2年患者风险相对最高，提示糖尿病对慢性肝病结局有显著影响[3]。
合并糖尿病导致慢乙肝患者肾损伤高危
随着年龄上升、合并慢病增多，慢乙肝患者发生肾功能损害的风险也不断增加。2017年一项纳入1985例慢乙肝患者的中国真实世界横断面队列研究显示，慢乙肝患者肾功能损害发生率随年龄上升而增加，且在合并高血压或糖尿病的患者中，发生率达到24.6%，显著高于无高血压或糖尿病患者（5.0%），见图2[4]。
图2.随着年龄上升和合并慢性疾病增多，慢乙肝患者肾功能损害的发生风险上升
韩国、印度等多项国外队列研究同样显示，慢乙肝或HIV感染者接受富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗时，基线合并糖尿病或年龄较大，与肾功能损害发生率有关，提示属于抗病毒治疗中的“高危人群”[5-6]。以上研究结果均充分表明，对合并糖尿病的慢乙肝患者进行抗病毒治疗，需充分考虑糖尿病对疾病进展和肾脏安全性的影响，优选疗效好且副作用较小的药物。
合并糖尿病慢乙肝患者应用TAF治疗的效果
徐斌教授介绍了所在医院应用TAF治疗34例合并糖尿病慢乙肝患者的分析，患者中31例（91.1%）为男性，中位年龄49.44岁，9例患者为肝硬化，确诊糖尿病的中位时间为2.5年，糖化血红蛋白（HbA1c）定量：6.89±1.08%，55.88%患者HbA1c达标（<7%）。
34例患者中6例为初治，28例为经治，应用药物主要为TDF（13例）、ETV（7例）或联合用药。初治患者中2例，经治患者中14例基线存在肾损伤，不同治疗史患者肾损伤病因分析见图3。6例初治患者开始治疗后均使用TAF，28例经治患者中24例使用TAF单药，4例使用TAF+ETV联合治疗，目前研究随访期已超过6个月。
图3.患者肾损伤的病因分析
初治患者治疗3个月后HBV DNA水平从106Log10IU/mL降至102Log10IU/mL，以HBV DNA <10 IU/mL作为检测下限，6个月时有4例患者HBV DNA降至检测不到的水平，2例基线存在肾损伤患者的尿β2微球蛋白显著下降，估算肾小球滤过率（eGFR）无显著变化，见图4。
图4.初治患者尿β2微球蛋白及eGFR变化
经治患者中6例主动要求抗病毒药物更换为TAF，以HBV DNA <10 IU/mL作为检测下限，患者换用后随访3个月、6个月时HBV DNA均检测不到，患者肝功能基本正常，病情维持稳定。14例基线存在肾损伤的经治患者中，4例HBV DNA阳性患者更换为TAF治疗6个月后，HBV DNA均降至检测不到的水平，患者无肾功能恶化表现，且eGFR有改善趋势，见图5（P=0.805）。
图5.经治合并肾损伤患者换用TAF后eGFR变化
8例经治患者因HBV DNA检测再次阳性，更换为TAF治疗，患者基线ALT为38.96±20.34 U/L，AST为41.93±33.70 U/L，HBV DNA载量为1~3 log10 IU/mL，换用TAF后随访3 个月时，7例患者HBV DNA降至检测不到的水平，仅1例患者HBV DNA阳性，载量为1 log10 IU/mL，趋势维持至随访6个月时。患者肝功能基本正常，eGFR无明显变化。
基线时有3例患者应用他汀类降脂药物，6个月随访期内未调整剂量及增加降脂药物，治疗期间患者甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均有轻度升高，但差异均无统计学意义，变化非常有限，见图6。
图6.患者血脂指标变化
徐斌教授指出，患者血脂变化与停用TDF换用TAF有关，趋势与近期报告的TAF临床II期4035研究第48周数据相符[7]，但4035研究中换用TAF后，TC:HDL-C比值下降，提示心血管疾病风险相对降低。本次研究中TAF治疗6个月时，患者HDL-C值显著下降（P=0.0283），可计算出TC:HDL-C比值呈现与4035研究中相似的下降趋势。
图7.TAF治疗6个月后非高密度脂蛋白胆固醇水平对比
多项国外真实世界研究显示，HIV感染者从TDF换用TAF治疗后会出现血脂上升，但TC：HDL-C比值无明显上升，且换回TDF治疗后血脂变化可逆[8-10]，因此有医生认为血脂改变不应影响TAF的应用。按照2019欧洲心脏病学会/欧洲动脉硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南，本次分析中的34例患者为心血管中危或以上人群，LDL-C目标值应至少为2.6mmol/L，患者实际LDL-C与目标值仍稍有距离，后续对心血管风险的影响仍有待大样本、长时间随访证实。
小结
随着慢乙肝患者呈现老龄化趋势，在选用抗病毒药物时需考虑合并基础疾病的情况，结合患者实际选择疗效最佳且副作用更小的药物。对合并糖尿病，属肾功能损伤高危人群的慢乙肝患者，应优选TAF作为起始抗病毒治疗，在实现良好疗效的同时减少风险，并注意对肾功能损伤病因的临床鉴别，如换药后仍无改善或进展，可能提示合并高血压等其他肾损伤病因，需尽早开展相关干预。
参考文献：（可上下滑动查看）
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专家简介
徐斌 主任
首都医科大学附属北京佑安医院肝病二科主任
主任医师，医学博士，副教授
中华医学会北京市感染病分会青年委员副主任委员
财政部投资评审中心科技专家库专家
《临床肝胆病杂志》和《医学研究杂志》审稿专家
擅长免疫相关性肝病、肝病合并代谢性疾病、各型病毒性肝炎肝炎和肝硬化、肝癌及并发症的诊治，发表论文38篇，参编书籍6部。
荣获北京市三八红旗奖章和第七届北京优秀医师奖
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