拨云见日 突出重围——2型糖尿病合并肥胖或超重患者体重管理探讨【糖话心语第七期】

北京市第三区卫健委提醒糖胖患者：

治疗千万条，减重第一条。

方案不规范，体重两行泪。

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追本溯源 研精究微：探寻肥胖影响T2DM的机制

1，给全球慢性疾病预防和健康管理带来了重大挑战。远在1973年，Ethan Sims教授就提出T2DM和肥胖有着紧密联系，并首次使用‘Diabesity’描述两者关系234尽管肥胖与T2DM流行病学上的关联已众所周知，但连结两者的具体病理机制仍未完全明确。目前较为认可的机制为2008年Taylor教授提出的双循环假说，该假说认为能量过剩是所有T2DM发病的共同机制。而超重和肥胖的根本原因亦是能量摄入超过能量消耗6。在长期能量摄入与消耗失衡的过程中，多余的碳水化合物将在肝脏转化为脂肪，作为代谢能量储存起来。而胰岛素抵抗的个体由于高胰岛素血症，将会积累更多的肝脏脂肪。若皮下脂肪组织已经饱和（超过个体最大脂肪储存阈值），则新合成的过量脂肪将在肝脏中累积，引起胰岛素抵抗及高胰岛素血症，进一步促进脂肪合成的增加，形成恶性循环肝脏合成脂肪的增加也会导致更多的脂肪输送到包括胰岛在内的身体各处。胰岛素分泌功能受脂毒性影响而下降，引起血糖的升高，高血糖会代偿性引起胰岛素分泌的增加和延长，进一步刺激肝脏脂肪合成。因此，胰岛恶性循环进一步增加了脂肪生成和脂肪向胰岛输送。随着时间的累积，过量的胰腺脂肪会导致胰岛β细胞去分化及功能丧失，最终发展为糖尿病。由此，根据双循环假说预测，纠正能量失衡可逆转两个恶性循环，同时改善肥胖和T2DM7

纠正能量过剩主要通过减少摄入和增加消耗，方法包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗。首先需要对患者进行评估，2019年ADA指南要求每次随访都对患者的BMI记录在档，并且针对不同程度超重与肥胖的患者选择相应的治疗方案8。

表1 T2DM合并超重和肥胖的治疗选择

一、生活方式干预

生活方式干预是T2DM治疗的基石。准备减重的超重或肥胖T2DM患者，都应该以减轻>5%体重为目标，进行饮食控制、体力活动和行为治疗。生活方式干预的要求为高强度（6个月内≥16次），每天减少500~750千卡热量8

（1）个体化饮食

不同的饮食干预食谱通过限制不同的宏量营养素（碳水化合物、脂肪、蛋白质）减少个体的能量摄入。虽然饮食干预的方式很多，但Meta分析表明不同类型饮食干预对患者的体重影响相似8,9。指南亦推荐，只要能限制相同的热量，各种饮食方式的减重效果都同样有效，可根据患者的健康状况、依从性等选择适合的饮食方式。10,11

表3 不同饮食类别6个月和12个月随访时平均体重下降的差异（95% CI）8

（2）运动治疗

合理运动可改善胰岛素敏感性、改善代谢紊乱。成年T2DM患者每周进行至少150min 中等强度（50%-70%最大心率，运动时有点用力，心跳和呼吸加快但不急促）有氧运动12；对于T2DM合并肥胖的患者，每周应参加中等强度的体力活动200-300min（如快节奏舞蹈，有氧健身操，慢跑，游泳等）

（3）行为治疗

行为干预措施可以帮助增加超重或肥胖T2DM患者对于限制饮食、增加体力活动的依从性。具体包括：自我监测体重、食物摄入和体育运动；制定明确且合理的目标；进行肥胖、营养和体育运动的相关教育；与病友面对面或小组交流；刺激控制法；系统化解决问题的处理方法；减少压力；调整认识法，如认知行为治疗、动机性访谈；行为约束；心理咨询；社会支持机构的动员等14。

二、药物治疗

对于T2DM患者，仅通过生活方式干预可能无法达到设定的减重及血糖目标。因此，药物治疗也是非常重要的改善代谢的治疗手段。

（1）降糖药物：量与质并存

遵从此原则，应尽量避免使用增加体重的噻唑烷二酮类、磺脲类，格列奈类以及胰岛素；可考虑使用对体重呈中性的DPP-4i或α-糖苷酶抑制剂（中性或降低）；以及具有不同程度降低体重效应的二甲双胍（中性或轻度降低）、SGLT-2i以及GLP-1 RA15

表4常用降糖药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用

在口服降糖药物中，SGLT-2i是唯一通过肾脏排除多余糖分（约280-320大卡的热量），直击能量过剩的药物16。值得一提的是， SGLT-2i降低体重以减少内脏脂肪为主。根据双循环假说，T2DM是由肝脏和胰腺中过多的脂肪引起的17。相较于皮下脂肪，内脏脂肪更易脂解、胰岛素敏感性差，导致腹部脏器暴露于游离脂肪酸的脂毒性损害；此外内脏脂肪扩张时分泌更多的促炎因子，促进慢性低度炎症的发展18。大型流调研究亦表明，内脏脂肪显著增加T2DM、高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病的风险19。因此，内脏脂肪的减少对改善代谢至关重要。研究显示，对于血糖控制不佳的患者，使用包括达格列净在内的SGLT-2i治疗6个月，显著减少腹围和内脏脂肪面积，解决中国肥胖T2DM患者的核心问题20

图2 SGLT-2i治疗前后腹围和内脏脂肪面积的变化同时，注射类药物中GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）同样具有降糖、减重及改善内脏脂肪的作用，且与SGLT-2i的减重效果相似，但两者的作用机制有所差异21-23

图3 SGLT-2i及GLP-1RA治疗后患者体重自基线的变化情况22

图4 SGLT-2i与食物摄取抑制剂（如GLP-1RA）对体重的影响23

综上，以减重需求为首要考虑的T2DM患者可优选SGLT-2i或GLP-1RA治疗。

（2）减重药物：选择获FDA批准的减重药物

目前，FDA批准6种减重药物用于BMI≥27 kg/m28表5 FDA批准的减重药物：在T2DM合并肥胖患者中的减重和降糖效果8,24-29

三、手术治疗：遵从手术指征

合并肥胖的T2DM患者，如经生活方式和药物干预均不理想，ADA及中国2型糖尿病指南建议此类患者可考虑进行减重手术治疗。

2019年ADA指出

• 对于BMI>40 kg/m2（亚裔美国人BMI>37.5 kg/m2）的成人2型糖尿病患者（无论血糖水平和降糖药物如何）以及BMI 35.0-39.9 kg/m2（亚裔美国人BMI 32.5-37.4 kg/m2）的成人T2DM患者，如通过生活方式和药物治疗血糖仍然控制不佳建议代谢手术。

  
  

• 对于BMI 30.0-34.9 kg/m2（亚裔美国人BMI 27.5-32.4 kg/m2）且通过口服或注射药物治疗（包括胰岛素）血糖仍然控制不佳者，可考虑代谢手术。

2017版中国2型糖尿病防治指南关于代谢手术的推荐在常见代谢手术中，袖状胃切除术相对简便、安全，治疗1年能达到81%的多余体重减除率（EWL），是中重度 T2DM 合并肥胖的首选术式14,30；胃旁路术(RYGB)操作复杂，营养不良等不良事件较多，接受治疗5年后平均EWL为61.4%，适用于 T2DM病程相对较长、需要减重更多的患者31。RYGB术后1-5年能使30-63%的T2DM患者得到糖尿病缓解

图5 常见肥胖/代谢外科手术

综上所述，无论生活方式干预、药物治疗，亦是代谢手术治疗，均是为了应对呈快速上升趋势的T2DM合并肥胖患者的体重管理。患者可根据自身情况，选择合适的方案，改善及提高生活质量。相信未来也会有更多解决方案，共同抗击这场全球性的公共卫生问题，在减重的道路上一往无前。

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