ADA2018中国之声 | 杨涛教授团队：全基因组关联研究发现HLA-C275位点是自身抗体阳性汉族人群T1DM的新HLA位点

导语

2018 年美国糖尿病学会年会（ADA2018）在奥兰多（Orlando）拉开大幕。ADA 会议作为全世界范围内著名的糖尿病学会议，今年会议的主题是「DIABETES BREAKTHROUGHS HAPPEN HERE」，在本次 ADA 会议中，包括 375 场口头报告、2117 场壁报演讲，其中，中国学者也贡献了大量的研究进展，我国入选的口头报告有 15 项，南京医科大学第一附属医院内分泌科入选的口头报告就有 2 项，下面小编就和大家一起来看看 ADA2018 上的中国之声。

杨涛

南京医科大学第一附属医院

近年来，全基因组关联研究在糖尿病的精准治疗领域发挥了重要作用。在第78届ADA科学年会上，南京医科大学第一附属医院内分泌科杨涛教授团队展示了这项重要的相关研究成果。

全基因组关联研究发现HLA-C275位点是自身抗体阳性汉族人群T1DM的新HLA位点

徐宽枫1，陈阳1，顾愹1，朱猛1,2,3，张梅1，罗飞宏4，刘煜5，顾威6，胡吉7，许海霞8，谢志国9,10,11，孙成君4，李玉秀12，孙敏1，许馨予1，徐湘婷1，陈恒1，付麒1，施1，徐晶晶1，季荔1，刘今1，卞玲玲1，朱婧1，陈双1，肖蕾1，李欣1，蒋和敏1，沈敏1，黄倩雯8，方晨7，李霞9,10,11，黄干9,10,11，范静依2，蒋祝2，江玥2，戴俊程2，马红霞2，郑帅1，蔡赟1，戴皓1，郑旭琴1，周红文1，倪世宁6，靳光付2,3，Jin-Xiong She13，Liping Yu14，胡志斌2,3，周智广9,10,11，翁建平8，沈洪兵2,3，杨涛1,15

1南京医科大学第一附属医院内分泌科；2南京医科大学公共卫生学院流行病与生物统计学系；3南京医科大学生殖医学国家重点实验室；4复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科；5南京医科大学附属逸夫医院内分泌科；6南京医科大学附属儿童医院内分泌科；7苏州大学附属第二医院内分泌科；8中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学，广东省糖尿病防治重点实验室；9中南大学湘雅二医院代谢内分泌科；10国家代谢性疾病临床医学研究中心；11中南大学糖尿病免疫学教育部重点实验室；12中国医学科学院北京协和医院内分泌科，内分泌重点实验室；13美国奥古斯塔大学乔治亚医学院生物技术和基因组医学中心；14美国科罗拉多大学丹佛分校Barbara Davis儿童糖尿病中心；15南京医科大学江苏省人类功能基因组学重点实验室

徐宽枫

南京医科大学第一附属医院

目的：1型糖尿病（T1DM）是一种高度遗传性疾病。虽然在白种人中已确定50多个非HLA易感基因位点，但相关性最强的还是HLA区域。该研究旨在发现中国汉族人群中T1DM风险的HLA位点并探索基于上述位点的T1DM风险预测模型。

方法：对中国汉族人群行T1DM（至少1种自身抗体阳性）两阶段全基因组关联研究（GWAS）。GWAS扫描受试者包括1045例T1DM患者和1308例对照者，重复扫描受试者包括1378例患者和3774例对照者。采用威康信托基金病例控制协会（WTCCC）数据对所有相关性进行验证。假设存在累加效应，采用Logistic回归模型进行T1DM关联分析，在荟萃分析中对不同阶段的结果及固定效应模型分析结果进行综合考量。

结果：在GWAS扫描阶段，共发现18个不同的基因组区域（P<1.00×10-5）。正如预期，与T1DM相关性最强的位于HLA区域。对不同阶段结果的综合分析显示，在众多位点中，既往在白种人中发现的T1DM风险位点MHC rs1770与中国汉族人群T1DM的相关性最强（OR=4.54，P<1.00×10-324）。对HLA区域进一步精细定位分析发现5个独立易感基因位点，分别是rs1770、HLA-DRB1 11、HLA-DRB1 74、HLA-A 9和HLA-C 275。其中，HLA-C 275是中国人群特异的位点（P=9.78×10-12）。基于上述5个HLA位点的T1DM风险预测模型的曲线下面积（AUC）达0.85（95%CI：0.84~0.87）。

结论：作为迄今在中国汉族人群中开展的首项T1DM全基因组关联研究，该研究发现了中国人群特异的HLA位点，基于该位点进行中国人群T1DM风险预测将有助于实现精准医疗。

亮点解析

1型糖尿病作为一种主要由T细胞免疫攻击介导胰岛β细胞损伤的自身免疫性疾病，其发病率具有种族差异性，从亚洲（中国，日本，韩国）<5例每十万人到欧洲/北美高加索人群>25例每十万人不等。尽管该病在中国人群中的发病率较低，但该病患者胰岛功能缺失，终身需胰岛素替代治疗，易于出现各类并发症，很大程度的影响患者的生活质量。

1型糖尿病同样也是一种高度遗传性疾病，在以往的欧洲高加索人群全基因组研究中，已经发现近60个易感位点，但HLA区域相关性最强，风险度也最高。鉴于亚欧人群在全基因组层面的差异，我们联合国内（上海，广州和长沙等）多家三甲医院及大学附属医院，对入选的1045例1型糖尿病患者进行了全基因组关联分析，我们的研究表明HLA区域也是中国1型糖尿病人群关联性最强的区域，进一步对HLA区域精确定位分析发现，除了rs1770， HLA-DRB1 11，HLA-DRB1 74和HLA-A 9这些欧洲人群已经证实的易感位点外，我们还发现一个中国人群特有的易感位点HLA-C 275。而基于这5个独立HLA位点，可以很好的构建预测1型糖尿病发病模型（AUC为0.85)，并且这5个HLA位点风险度高低也和新诊断的1型糖尿病患者残存胰岛功能密切相关。

该研究工作属于首次对亚洲1型糖尿病人群全基因组关联分析的报道，我们所发现的中国人群特有的HLA位点，对于根据HLA位点累积基因风险评分及为中国1型糖尿病精准治疗提供了相关的依据。

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