他汀，请不要神话
他汀是一种常见药物，它有很多益处，当它被发现有降血脂、血管保护、逆转血管斑块时、神经保护、防治肿瘤时，他汀就一步一步地走上了神坛。
他汀是万能药吗？神药？ 其实不然。任何事情均有两面性，它最终是一种药，而非食物，它依然有副作用，它依然有严格的适应证，禁止乱用。我们今天来数一数他汀的副作用。
一、他汀的四大副作用
1. 高血糖
他汀（尤其是大剂量他汀）可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。
2011年发表的一项荟萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）纳入5项有关他汀治疗的随机对照研究，结果显示，大剂量强化他汀治疗较中等剂量他汀治疗增加新发糖尿病风险12%。这表明大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。
长期应用他汀类药物治疗可能会增加新发糖尿病风险。应用大剂量他汀治疗时对糖代谢的影响进一步增加。这种不良反应是他汀类药物的类效应，与应用何种他汀无直接关系。 若他汀治疗过程中出现血糖增高，可对其进行相应的非药物或药物治疗。
在临床上，无论是糖尿病高危人群还是已经确诊糖尿病的患者，只要具备他汀治疗的适应证就一定要积极应用。对于这些患者，更应加强生活方式干预，特别是要嘱患者加强饮食控制与合理运动并控制体重，以降低新发糖尿病风险。
2. 肌病
肌肉疾病可能算是他汀类药物最严重的不良反应，发生率约5%，肌病得发生率和严重程度均与他汀的剂量呈正相关性，主要表现为肌痛或肌无力，伴有“肌酸激酶”（CK）的升高，可至正常上限10倍以上，也可有发热和全身不适症状。
肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。
高龄、女性、体形瘦小、亚裔这4类患者在接受他汀治疗时发生肌肉不良反应的风险增高，这在日常临床工作应引起注意。由于遗传学背景不同，我国人群对于他汀的耐受性较差。在同等剂量他汀治疗时，我国患者发生肌病的风险是欧洲患者的10倍。
因此，在确定他汀治疗剂量时，必须充分考虑到我国与欧美人种的差异，而不应盲从他国指南。 在并存其他疾病时，患者对于他汀的耐受性也可能降低，进而增加肌肉不良反应的风险。例如急性感染、甲状腺功能减退、严重肝肾功能减退、严重创伤等应激状态、糖尿病、接受大型手术等患者，应用他汀治疗时也应加强监测，必要时减小剂量甚至暂停用药。
3. 肝酶异常
肝脏问题为血清转氨酶增高，转氨酶的数值通常是随剂量增大而增加。
他汀类药物所致的严重肝损害罕有发生，且是不可预测的，发生率约0.5-2%，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。同时想说的是，虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应，但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。
在临床实践中，从安全的角度上来说，不应将转氨酶轻中度升高作为拒绝使用他汀的依据。若患者没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和（或）凝血酶原时间延长等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀治疗。此类患者在他汀治疗过程中应加强监测，在服药4~8周后复查转氨酶水平，只要后者无进行性升高（≥3倍正常上限），则应继续用药。
对于肝功能异常的患者，应鉴别其具体病因。若是由活动性肝炎等严重肝病所致的转氨酶升高，不应启动他汀治疗。引起转氨酶轻中度升高的最常见原因是非酒精性脂肪肝（即除外酒精和其他明确因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积），此类患者应用他汀治疗不仅安全有效，还能改善肝脏功能。 根据国内外相关指南，不伴有肝脏损害其他证据的单纯性轻中度转氨酶升高（其中绝大多数属于非酒精性脂肪肝）并非应用他汀的禁忌证。相反，由于非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化性心血管疾病具有许多共同的病理生理机制，如胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等，应用他汀治疗不仅不会加重肝脏损害，反而具有潜在治疗作用。
4. 记忆和认知障碍
记忆和认知障碍：服用他汀类药物出现记忆和认知障碍在临床上其实并不少见，只是大部分医生都忽视了这些现象，毕竟它看起来不像高血糖、肌病和肝酶异常那么容易发现，后果也没有那么严重。通常症状较轻，且停药后可逆。
美国亚利桑那大学对1040种药物进行测试，发现有四种药物会在神经突内造成结节形成,像一根绳子上系了一颗珠子一样，这4种药物都是他汀类药物。神经元内出现了一些不寻常的肿胀，研究人员称其为「联珠（beads-on-a-string）」效应，联珠在停用他汀药物以后会消失。
他汀类降脂药的其它副作用还包括：胃肠道反应，如便秘、腹痛、腹胀及消化不良等，也可能发生皮疹、头痛，但大多数较为轻微，导致死亡的病例罕见。也有可能还有人们未知的一些副作用，因为它参与最基本的脂类代谢与糖类代谢等。除非需要，不能滥用。
综合看来，这些副作用以肌病和肝酶异常稍多，而高血糖、记忆和认知障碍、胃肠道反应均较少，需要引起大家注意。
二、如何应对他汀的副作用？
出现各种副作用时，我们应该如何处理？
虽然目前临床应用的降脂药还有很多种，但其疗效均不如他汀可靠。客观的讲，目前没有任何药物能够代替他汀。 除非确认有严重不良反应而不能继续使用他汀治疗，一般仍需继续。少数人应用他汀治疗后的确可以出现某些副作用，例如肝功能异常、肌肉疼痛等，但绝大多数情况下这些副作用都比较轻微，在医生指导下都能够解决。只有极少数人不能耐受他汀治疗，这时我们还可以采取以下措施：
1、减量与间断应用；2、他汀类药物之间的转换应用；3、非他汀降脂药物的替换应用；4、他汀与降脂药物联合应用；5、保护性药物的联合应用。
三、应用他汀的注意事项
1、他汀是最重要的降胆固醇药物，目前没有发现其它完全替代药物。目前我国临床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂。我国研发的以洛伐他汀为主要活性成分的血脂康的临床应用亦很广泛。贝特类与烟酸类药物虽可对血脂谱产生有益影响，却未能显著减少主要心血管终点事件与全因死亡率。
2、长期吃他汀，胆固醇会不会降的太低？治疗过程中若LDL-C降低到1 mmol/L以下，可以进一步减小他汀剂量。但是只要没有不良反应，所有患者均应长期服用他汀治疗。 关于LDL-C最低可以降到多少，目前还没有一致意见。现有研究显示，将胆固醇降得更低一些，发生心脑血管疾病的危险就更低。目前尚没有发现把胆固醇降到很低的水平会有不利影响，并且服用中等剂量的他汀不会使胆固醇降到太低的水平，因而不必担心这个问题。当服用他汀把胆固醇降到理想范围内之后，继续服用药物会不会使胆固醇进一步降低？不会的，常规剂量他汀没有这么强的作用，因而这种顾虑是不必要的。
3、他汀与其它药物之间相互作用是另一个值得关注的问题。他汀与经CYP450 3A4代谢的药物发生相互作用，与CYP 3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险。多种常用药物会对他汀的药代动力学状态产生影响，如钙拮抗剂、卡维地洛、格列奈类、胺碘酮、普罗帕酮、酮康唑、氟康唑、红霉素和吉非罗奇等。在应用他汀时，应尽量避免合并使用上述药物，必须合用时应评估是否需要调整他汀的种类或剂量。
4、甲状腺功能减退患者应慎用他汀。我国人群，特别是中年患者中，临床型或亚临床型甲状腺功能减退较为常见，由于不重视该病的筛查，很多患者不能得到及时诊断。对于准备启动他汀治疗的患者，应该将甲状腺功能检查作为必要的评估项目之一。确诊甲状腺功能减退者应首先进行治疗，纠正甲状腺功能后再启动他汀治疗。否则可能会引起严重的肌酶增高，引发肌病。
5、老年人应用他汀应慎重。老年人发生他汀副作用的几率要大一些，应引起重视。他汀的种类与剂量的选择需要个体化，从小剂量开始用药，在监测肝肾功能和肌酸激酶的前提下合理调整药物用量。在出现肌肉无力、肌肉疼痛、肌肉酸软、肌肉僵直、运动时或运动不久后肌肉痉挛等症状时需及时就诊，并及时复查血清肌酸激酶水平。
6、他汀类禁忌症：对他汀类药物过敏者；活动性肝脏疾病者；原因不明的肝脏转氨酶持续升高者；妊娠及哺乳期妇女等。
四、他汀的适用病人
以上我们说了这么多副作用，那么我们就应该对他汀的适应证严格掌握，哪些患者需要服用他汀类药物？ 他汀类药物最基本的作用是降脂，它同样是心脑血管疾病一级预防和二级预防的基石。适应证包括：易发心脑血管疾病的高危、极高危人群。极高危人群多是已经患有心脑血管疾病的患者，高危人群多是具有很多危险因素将要发生心脑血管疾病的人群，包括心脑血管动脉硬化狭窄患者、冠心病患者、脑梗塞患者、脑出血患者、下肢动脉粥样硬化和高血脂症。
1、已经发生冠心病（包括心梗）、脑梗死、颈动脉或下肢动脉狭窄超过50%，无论血脂水平如何，均应服用他汀，并将LDL-C降至1.8 mmol/L以下；
2、无冠心病患者，使用他汀类药物治疗，LDL-C一般控制目标<2.6mmol/L；
3、如果高血压患者年龄超过45岁（男性）或55岁（女性），且LDL-C超过2.6 mmol/L，应该服用他汀；
4、年龄≥40岁的糖尿病患者或慢性肾病（III期或IV期），且LDL-C＞2.6 mmol/L，需要接受他汀治疗。
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卒中的一级与二级预防用药是他汀的主要应用 中国是卒中大国，其中重要的危险因素包括高血脂症、动脉硬化狭窄。而中国血脂异常防治现状存在三低：知晓率底31%，治疗率低19.5%，控制率低8.9%。动脉粥样硬化是一个长期的病理学过程。他汀是目前唯一推荐的急性神经保护药物，他汀具有神经保护作用，发病前已经服用他汀的患者，急性期应该继续使用他汀。
一级预防：CNSR研究中急性脑卒中患者，入院时LDL-C小于1.8mmol/L院内应用他汀仍能有效降低1年死亡率。二级预防指南：2014年缺血性卒中指南指出，无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化心脏病，也无论LDL-C的基线高低，原则上均需要在生活方式干预基础上，根据个体情况启动他汀治疗，中国脑卒中院内他汀应用超过90%。
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