中国科学家“定位”了干预糖尿病的肠道菌群

上海交通大学教授赵立平领衔的国际团队，今天凌晨在《科学》杂志发表论文，发现通过提供丰富多样的膳食纤维，能够使人体肠道有益菌群特异性地增加，从而改善2型糖尿病的临床症状。

课题组还鉴定出了一组有利于胰岛素分泌增加和胰岛素敏感性提高的特定肠道细菌。通过合理设计的高膳食纤维饮食，科学家能特异性地促进这“群”细菌的生长，这或可成为未来糖尿病营养治疗的新途径。

近年来的研究发现，人的肠道菌群与代谢性疾病的发生、发展关系密切，可以被看作是维护人体健康必需的“生态功能群”。而且，科学家已经能够通过调控肠道菌群来治疗肥胖，那是否能够通过改变肠道菌群来治疗2型糖尿病呢？

课题组通过开放式随机对照试验结合元基因组学分析，发现增加大量多样化的膳食纤维，可通过改变菌群结构，从而显著改善2型糖尿病人的胰岛素分泌和胰岛素敏感性。

尤其重要的是，尽管为肠道菌群提供了化学结构多样的膳食纤维作为能源，但在所有具备发酵碳水化合物产生短链脂肪酸的细菌中，只有一小部分能够从这些新的营养中获益，并成为有益人体的短链脂肪酸的主要提供者。研究组在菌株水平鉴定出了可被膳食纤维特异性增高的肠道细菌，发现其丰度和多样性恢复得越高，2型糖尿病主要临床结局指标——糖化血红蛋白就降低得就越多。

而且，这15个“被富集者”菌株的分类地位很庞杂，来自三个不同的“门”，其中有些是以前研究不多的细菌，而另一些则是很有名的有益菌，比如双歧杆菌和乳杆菌。尽管分类地位大不相同，这一组细菌“以类似的方式利用相同类型的环境资源”可以认为是生态学上的“功能群（guild）”。

▲赵立平实验室分离培养的肠道细菌

赵立平说，这些被富集的细菌“生态功能群”很可能是通过发酵碳水化合物产生短链脂肪酸来改变肠道环境抑制有害菌的生长。当这些短链脂肪酸产生菌维持一定的种群水平时，它们的代谢物能够创造一个积极的肠道环境，比如减低肠道pH值、增加丁酸盐水平以及强化竞争性抑制，从而压低病菌及有害菌生长，恢复和维持一个“健康”的肠道生态系统，支持宿主的健康。

赵立平曾经发现并验证了首例能够引起肥胖的肠道病原菌株。此次成果是他与上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授、上海交通大学微生物代谢国家重点实验室张晨虹博士共同组织了系统生物医学教育部重点实验室、上海市松江区泗泾医院和泗泾社区卫生服务中心、江苏省启东市人民医院以及美国罗格斯大学的专家团队联合完成的。

肠道菌群是复杂的微生物生态系统，包含了数百种细菌。人体保持健康的关键就在于同这个生活在自己体内的微生物生态系统保持友好互利的“共生关系”。肠道有益菌利用膳食纤维产生的短链脂肪酸是维持人体身体健康必需的代谢产物。

赵立平介绍称，“肠道细菌发酵膳食纤维为宿主提供短链脂肪酸”是最能体现这种“人-菌”共生关系的例子。食物中有一类碳水化合物人类自己不能消化吸收，俗称“膳食纤维”。这一看似对人体无用的成分却可以促进一类肠道有益菌的生长。

这些有益菌利用膳食纤维获得生长需要的能量，然后，释放出一类叫“短链脂肪酸”的代谢物。

短链脂肪酸对人体健康非常重要，它可以为人的肠道细胞提供生长所需能量，可以帮助人体消除炎症，也可以增加饱腹感等等。

肠道里短链脂肪酸生产不足与包括2型糖尿病在内的很多疾病发生发展都有关系。

临床研究发现，通过增加食物里的膳食纤维，可以改善 2型糖尿病，但不同试验的治疗效果差别很大。

因为肠道里有数百种细菌都能把碳水化合物发酵成短链脂肪酸，赵立平团队的前期研究表明，即使同一“种”细菌里的不同菌株对增加膳食纤维的反应也会不一样。

因此，肠道生态系统的成员面对增加的碳水化合物新资源时，在菌株水平会做出什么样的反应？相互之间会是何种“相生相克”的关系？哪些成员对疾病的改善是真正有贡献的？

想要提高膳食纤维改善糖尿病的临床效果，就一定得把这些问题搞清楚才行。

糖尿病人的血糖调节受损主要是因为胰岛素分泌不足和胰岛素受体敏感性下降。膳食纤维如何增加胰岛素分泌和提高胰岛素受体的敏感性从而改善糖尿病的临床症状，也需要更深入的机制研究。

为了证明单增加膳食纤维就能改善糖尿病，课题组把糖尿病人随机分成两组。结果发现，多样化的膳食纤维特异性地富集了一组短链脂肪酸产生菌，是影响糖尿病营养干预效果的关键因素。

对照组接受中国糖尿病学会的饮食指南的指导，处理组则接受一种高膳食纤维的饮食。

在两组病人的热量和营养素的摄入保持一致的前提下，处理组摄入大量多样化的膳食纤维。所有的病人都使用可以减少淀粉分解吸收的阿卡波糖作为基础降糖药物。

3个月的营养干预试验表明，摄入更多的多样化膳食纤维的处理组比对照组更加显著地降低了糖化血红蛋白和空腹血糖的水平。在降低体重和血脂等指标方面，处理组也有明显优势。高纤维膳食可使受试者餐后胰岛素分泌和胰岛素敏感性都显著增加。

处理组在保持乙酸不降低的前提下，显著升高了丁酸。乙酸和丁酸的增加又升高了可以增加胰岛素分泌的肠道激素“胰高血糖素样肽-1”的水平，表明膳食纤维可能通过变成短链脂肪酸驱动胃肠肽激素分泌来参与调节血糖。

通过把同一个患者干预前后的菌群移植到无菌小鼠体内，课题组发现，被膳食纤维改变的菌群的确具有更好的改善血糖调节的能力，但是，携带短链脂肪酸相关功能基因的肠道细菌对高膳食纤维干预具有不同响应模式。

通过对大规模元基因组测序数据的挖掘，课题组重构了占菌群总量约60%的优势菌的高质量基因组草图，其中的141个菌株带有至少一个短链脂肪酸产生的关键基因，都是有短链脂肪酸产生潜力的细菌。但是，在增加了大量多样化的膳食纤维后，其中的79个菌株丰度并没有变化，是“无响应者”；47个菌株干预后显著降低，是“被抑制者”；仅有15个菌株干预后显著增加，是“被富集者”。

分析这15个被显著富集的细菌与肠道生态系统中其他成员之间的关系发现，这 15个“被富集者”的升高与“被抑制者”的下降存在相关性，也就是说，这15个被富集者相比于其他的短链脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力，很可能是由于其利用植物来源的淀粉、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潜能高、发酵同样量的膳食纤维能产生更多的能量和短链脂肪酸以及对于酸化的肠道环境耐受能力强。

而那些被高纤维膳食抑制的细菌，例如多形拟杆菌等种类，更倾向于利用动物来源的碳水化合物，而且对于酸性肠道环境耐受差，可能是其在高膳食纤维干预时竞争失败的原因。

更重要的是，一些“被抑制者”的基因组中同时携带产生例如内毒素、吲哚和硫化氢等有害代谢物所必需的基因。处理组志愿者血液中的内毒素和粪便中的吲哚和硫化氢也的确减少。内毒素可以引起炎症进而降低胰岛素受体的敏感性。吲哚和硫化氢会抑制肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，从而减少胰岛素的分泌。因此这些有害菌群数量及其产物的下降，有助于改善胰岛素分泌和胰岛素受体的敏感性，对血糖稳态的改善有贡献。

课题组发现，用这15个关键功能菌的丰度和多样性构成的“短链脂肪酸产生菌活跃指数”与糖化血红蛋白呈负相关的关系，有可能用干预早期的这个系数的高低来推测干预效果，有助于实现个性化的糖尿病营养治疗。

影响人类健康的“生态功能群”，也是肠道“生态系统服务提供者”，可成为防治2型糖尿病新靶标。这 15个“被富集者”菌株的分类地位很庞杂，来自 3个不同的“门“，其中有些是以前研究不多的细菌，而另一些则是很有名的有益菌，比如双歧杆菌和乳杆菌。尽管分类地位大不相同，这一组细菌“以类似的方式利用相同类型的环境资源”可以认为是生态学上的“功能群（guild）”。

这项研究发现，尽管为肠道菌群提供了化学结构多样的膳食纤维作为能源，但在所有具备发酵碳水化合物产生短链脂肪酸的细菌中只有一小部分能够从这些新的营养中获益，并成为主要的短链脂肪酸提供者。

赵立平说，这些被富集的细菌“生态功能群”很可能是通过发酵碳水化合物产生短链脂肪酸来改变肠道环境抑制有害菌的生长。当这些短链脂肪酸产生菌维持一定的种群水平时，它们的代谢物能够创造一个积极的肠道环境，比如减低肠道 pH、增加丁酸盐水平以及强化竞争性抑制，从而压低病菌及有害菌生长，恢复和维持一个“健康”的肠道生态系统，支持宿主的健康。

肠道生态系统可以为人体健康提供很多必不可少的重要功能，统称为“生态系统服务”。研究表明，像 2型糖尿病这样的慢性病很可能是由于肠道生态系统无法提供必要的服务功能所导致的，比如发酵碳水化合物产生短链脂肪酸的功能不足。

赵立平说，通过增加功能活跃的“生态系统服务提供者”来恢复或增强肠道生态系统中失去或减少的重要功能，是重建健康肠道菌群的关键，从而帮助宿主改善疾病表型。以这些活跃的短链脂肪酸产生菌为靶点进行个性化营养干预很可能是通过调控肠道菌群防治 2型糖尿病的生态学新手段，也有推广到其他相关疾病防治中去的潜力。