二甲双胍最新 3 大「超说明书」用药建议
自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今，二甲双胍走过了整整 60 年。二甲双胍不仅在 2 型糖尿病治疗中发挥举足轻重的作用，在 1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和肿瘤方面也有着潜在的应用价值。
证据的不断出现使二甲双胍的临床应用范围逐渐放宽，一起来回顾一下在刚刚过去的 2017 年，二甲双胍的临床应用证据的更新，以及最新指南共识推荐意见。
PCOS 治疗
在治疗多囊卵巢综合征（PCOS）方面，二甲双胍的使用越来越引起重视，但治疗的结果仍不确切。
1. 英国皇家妇产科医师学院（ROCG）
2017 年在 BJOG 杂志发布了关于二甲双胍在 PCOS 不孕女性治疗的专家共识。
文章总结了二甲双胍对 PCOS 患者在减重、促排卵、体外受精、怀孕等方面的研究结果，认为二甲双胍对 PCOS 女性在生殖方面临床结局的作用比较局限，但在一些特殊群体可能获益，如肥胖、克罗米芬抵抗及糖耐量异常/2 型糖尿病患者等。
同时值得注意的是，作者也指出二甲双胍的使用可以导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、眩晕、疲劳等不良副作用。而且虽然有证据表明二甲双胍可降低非 PCOS 高危女性的糖尿病发病风险，但二甲双胍的长期使用在糖脂代谢方面的获益也不明确。
因此，对于年轻 PCOS 女性，二甲双胍的使用仍需谨慎，饮食和运动等生活的方式改善依旧是最基础而有效的措施。
2. 美国生殖医学会
2017 年在 Fertility and Sterility 杂志发布了关于二甲双胍对 PCOS 不孕女性促排卵作用的指南。
该指南认为，单用二甲双胍明确可以增加 PCOS 女性的排卵率，但不应作为一线治疗用药，因为诸如克罗米芬、来曲唑等促排卵药物在提高排卵率、怀孕及活胎出生率等方面的治疗更加明确而有效，且二甲双胍加用其他药物对增加排卵和活胎存活率方面的证据均不足。
此外，亦没有高等级的证据表明二甲双胍对肥胖 PCOS 患者的治疗效果优于非肥胖者。
该指南强调年轻 PCOS 女性应当个体化治疗，二甲双胍对于不同类型 PCOS 患者的治疗仍需要大型前瞻性随机临床试验的结果来支持。
3. Diabetologia 杂志
2017年是二甲双胍临床应用 60 周年，Diabetologia 杂志二甲双胍对 PCOS 在代谢和生殖方面的影响作了相关综述。
作者提到，二甲双胍在 1990 年代就已用于 PCOS 的治疗，可以降低患者的雄激素水平，并提高胰岛素敏感性。
但二甲双胍治疗 PCOS 的机制到目前为止很不明确，且在不同患者中的临床效果存在较大异质性。
近期的一些研究结果认为，某些基因表达的不同或者核苷酸多态性等在预测二甲双胍治疗 PCOS 疗效中起到重要作用。
当前，尚缺乏明确的临床证据支持二甲双胍广泛用于 PCOS 的治疗指南，大型的前瞻性临床试验研究有待开展。
妊娠期使用
二甲双胍可用于妊娠期糖耐量异常的治疗，但尚存一定争议。
1. Diabetic Medicine
一篇系统性综述和 meta 分析探究了妊娠期使用二甲双胍对比单用胰岛素治疗在母婴短期临床结局方面的差异。
共 16 项研究，2165 名患者纳入分析，结果显示，二甲双胍对比胰岛素可显著降低新生儿低血糖发病风险，风险比（RR 值）0.63(95%CI:0.45-0.87)；降低大于胎龄儿发生风险，RR 值 0.80(95%CI:0.64-0.99)；降低妊娠引起的高血压风险，RR 值 0.56(95%CI:0.37-0.85)；并可降低总体孕期体重增加，均值体重较胰岛素者降低 2.07 kg( 95%CI:1.27-2.88)。
同时，二甲双胍的使用并不增加早产儿、低于胎龄儿、围产期死亡率的风险以及剖宫产率。
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这些分析结果显示了二甲双胍在短期母婴临床结局方面的获益，但仍需更长期的随访研究以明确二甲双胍对母婴健康的风险。
2. Diabetologia
在纪念二甲双胍诞生 60 周年专题板块也就这一话题作了综述。
作者谈到，在孕期使用二甲双胍的历史已经超过 40 年，但其使用量和使用地区比较局限，之前明确的临床证据仅限于观察性研究。
虽然近年来一些随机对照临床试验相继开展，但研究结果依然存在较大争议，导致了二甲双胍在不同国家的孕期指南中的推荐度存在很大差异。
目前主要的担忧之处在于二甲双胍可以通过胎盘是否对胎儿具有远期的不良影响，此外作者也总结了在孕期应当避免使用二甲双胍的一些情况。
放宽适用人群
近年来，美国食品药品管理局 (FDA) 放宽了关于二甲双胍的适用范围。
关于这一问题，Annals of Internal Medicine 杂志刊文系统性综述了二甲双胍的使用对慢性肾脏病（CKD）、充血性心衰（CHF）及慢性肝脏疾病（CLD）人群临床结局的影响。
共 17 项大型观察性研究纳入分析，结果显示，二甲双胍的使用可以显著降低中度 CKD、CHF 及肝损 CLD 人群的全因死亡率及因 CKD、CLD 诱发心衰的再入院率。
因此，这些研究的结果支持美国 FDA 放宽对二甲双胍适用人群的修订，更多的患者将因此获益。
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首发 | 内分泌时间 编辑 | 玥廷 紫烟
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