肠外营养相关性肝损害

肠外营养相关性肝损害（parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD）是肠外营养常见且重要的并发症，严重影响患者的疾病治疗及康复。熟悉PNALD的发病机制，并根据患者的病理生理改变及代谢变化，尽早启动肠内营养、积极防治感染及优化肠外营养方案是预防PNALD的有效措施，而对于已经发生PNALD的患者给予积极的治疗措施对改善PNALD在肠外营养实践中十分重要。

肠外营养相关性肝损害（parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD）是指由于肠外营养所引起的肝功能损害或肝脏病变，其范围从轻微的肝酶异常到肝脂肪变性到最终的纤维化或肝硬化。临床上，PNALD是肠外营养常见的并发症，尤其是在长期肠外营养患者和/或接受全肠外营养的婴、幼儿中发生率更高。实际上，肠外营养时肝功能损害的发生机制在成人和婴幼儿有所不同，在成人我们称之为PNALD，其病理生理改变主要表现为淤胆和肝脂肪浸润。在婴幼儿则主要表现为肠外营养相关性胆汁淤积（parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC），病理表现为脂肪变性、炎症细胞浸润、毛细胆管胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化，临床特征性生化改变有转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高。目前的证据表明，在接受肠外营养的儿童中肝脏损害和胆汁郁积发生率要远高于成人的PNALD。

成人PNALD的发生是多因素的，包括原发疾病影响，长期缺乏肠内喂养造成的肠道结构和功能损伤，肠道微生物失调及肠道细菌移位，胆汁郁积、原发性和继发性胆管炎、胆石症，过高的能量供给，葡萄糖、脂肪与氮量的提供不合理，部分营养物质（蛋白质、维生素等）缺乏，以及营养制剂中某些成分的毒性作用。

（1）原发病因素

长期应用肠外营养患者多数是存在较严重的原发病，许多原发病与PNALD的发生密切相关。许多研究发现，严重感染患者行肠外营养支持时PNALD的发生率明显高于非感染患者，其原因是因为细菌及内毒素作用于肝细胞，抑制了膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，抑制了肝血窦内皮细胞核肝Kupffer细胞的活性，抑制了肝血窦内皮细胞和肝巨噬细胞对胆盐的主动摄取，使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。此外，感染时产生的炎性细胞因子可造成肝脏损害及淤胆。短肠综合征患者由于肠肝循环障碍胆盐缺乏可导致肝脂肪变性和胆汁淤积，从而引起PNALD。

PNAC的主要危险因素包括早产、炎症，氧化应激、感染（脓毒症）、肠道喂养缺乏、静脉营养过量及营养成份失平衡等。PNAC在早产儿发生率高，早产儿的肝脏胆汁酸运输和代谢功能不成熟，导致胆汁酸肠肝循环障碍。此外，早产婴儿胆囊收缩和胆汁酸分泌减少，以及肠道、肝脏通过门脉循环对胆汁酸的摄取功能也不成熟，这些均与胆汁酸的运输和代谢有关。早产儿胆汁酸代谢系统不成熟与调控胆汁酸转运体的重要基因有关。胆汁酸转运体和调节其表达的细胞核受体在各病理状态合并胆汁淤积中发挥作用，这些转运体对胆汁酸肠肝循环很重要。

（2）肠道损伤

长时间禁食时胃肠激素和消化液分泌异常，肠道分泌减少，肠蠕动减少, 胃肠激素水平降低，影响胆汁分泌、排空、循环，导致胆汁淤积、肝脏脂肪变性。长期禁食时黏膜结构改变，肠道菌群失调，肠道细菌过度生长，使肠腔内甘氨酸鹅脱氧胆酸转化为石胆酸，而石胆酸可损伤毛细胆管膜的Na+-K+-ATP酶活性，影响膜的流动性与通透性，抑制了肝血窦内皮细胞和肝Kupffer细胞的活性，抑制了肝血窦内皮细胞和肝巨噬细胞对胆盐的主动摄取，使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。此外，长期禁食时黏膜结构改变，肠道屏障和免疫功能障碍，肠道菌群失调以及发生肠道细菌易位，易位的细菌及内毒素经门静脉进入肝脏，加重肝脏的损害，这些都会导致PNALD。

（3）营养物质的失衡或毒性作用

碳水化合物摄入过量超过了肝脏的氧化能力，经乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的作用，增加了甘油三酯合成增加，造成肝脏脂肪浸润。此外，高浓度葡萄糖可刺激胰岛素的释放，可加速脂肪生成和酰基甘油的合成，同时抑制脂肪氧化的限速酶——线粒体肉毒碱转酰酶的合成，从而促使肝内脂肪沉积。胰高血糖素则可抑制脂肪酸合成，并增加其在肝脏的排出。

脂肪乳剂类型与肝脂肪变性的发生有关，大豆油脂肪乳剂亚油酸和植物甾醇的含量高，可增加炎症细胞因子的产生，中性粒细胞趋化作用及巨噬细胞活化，可造成肝细胞损害。此外，过量以及过快地摄入脂肪乳剂，会加重肝脏清除脂肪乳剂残余颗粒的负担以及增加肝脏的再酯化作用，均可造成肝脏功能的损害。目前的临床研究表明，含橄榄油的脂肪乳剂对肝功能的影响相对较小，尤其是在长期肠外营养时的优势更明显，其原因可能与其含较少植物甾醇以及较轻的脂质过氧化有关。含鱼油的脂肪乳剂对PNALD的发生有一定的预防作用，可能机制与减少炎症介质释放，抑制中性粒细胞趋化作用及巨噬细胞活化有关。

PNAC的发生还与牛磺酸、胆碱、甲硫氨酸、必需脂肪酸、肉毒碱、谷氨酰氨及某些微量元素缺乏有关。胆碱缺乏可降低低密度脂蛋白的合成，从而损伤肝脏脂肪酸的排除功能，引起肝脂肪变性及肝功能异常。必需脂肪酸缺乏被认为可导致长链脂肪酸向肝细胞线粒体内转移功能受损，影响脂肪酸的氧化功能，损害脂蛋白形成和甘油三酯分泌，引起肝脏脂肪聚集。牛磺酸可以促进胆汁流动及防止石胆酸盐的毒性，牛磺酸比甘氨酸更有效地结合胆汁酸，而且其结合产物更易溶于水，牛磺酸缺乏可以使甘氨酸结合的胆汁酸增加而引起淤胆。

（4）氧化应激损害

近年来的研究发现，PNALD的发生还与氧化应激损伤和肝脂肪变性有关。肠外营养输注的氨基酸产生的氧自由基和脂肪乳剂产生的脂质过氧化物加重了氧化应激和过氧化损害。动物实验发现，在长期肠外营养大鼠的肝脏组织中，肝脏线粒体的氧化功能损害，肝细胞超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量增高，提示可能机制是肠外营养中某些物质应用过程中脂质过氧化产生肝脏氧化损害，肝脏线粒体的氧化功能受损，产生肝细胞凋亡，导致肝损伤。

（1）尽早启动肠内营养

肠内营养可促进正常的胆汁分泌和胆囊收缩，可以预防和逆转肠外营养相关性肝损害。尽早开始肠内营养十分重要，即使少量肠内营养就可促进胆汁酸的肠肝循环，可以减轻肝功能的损害。

（2）积极防治感染

感染是肠外营养相关性肝损害的重要因素之一，积极控制感染、预防败血症尤其是导管败血症的发生，对于预防肠外营养相关性肝损害非常重要。

（3）优化肠外营养方案

需要长期接受全肠外营养病人在制订营养支持计划时应慎重考虑该问题，常用的方法有：①降低营养底物的摄入量，成人葡萄糖供给量应<15 kcal/kg/d，脂肪乳剂量应< 1 g/kg/d，采用中/长链脂肪乳剂、含橄榄油的脂肪乳剂和含鱼油的脂肪乳剂，可以减轻长期肠外营养患者的肝功能损害，其PNALD的发生率也较低。目前，一种由各种脂肪酸混合而成的新型脂肪乳剂SMOF（30%大豆油、30%中链三酰甘油、25% 橄榄油、15%鱼油、足量的维生素E 200 mg/L）已在临床上使用，有报道其可有效降低肠外营养导致的肝功能损害，预防和降低PNALD 的发生。②此类患者尽可能使用经胃肠道喂养，当患者能通过胃肠道喂养时，部分营养底物可通过肠内途径供给，肠外途径摄入的热卡及其他营养素就可相应减少，这就降低了营养底物对肝脏的代谢负担，从而降低或减轻PNALD发生率和程度。③长期全肠外营养的病人应采用循环输注法，这样机体部分内血胰岛素浓度较低，可促进肝脏内脂肪分解，防止肝脂肪变性的发生。④只要条件允许，尽可能鼓励患者进食，以刺激胃肠道激素的分泌，减轻胆汁淤滞和胆泥形成。⑤避免铝污染或控制肠外营养制剂中铝的摄入量。⑥静脉补充适量的胆碱制剂，尤其是在严重营养不良的病人。⑦适量肠内营养或进食可有效防止肠道黏膜萎缩，预防肠道细菌易位造成的肝脏损害。

①口服灭滴灵等抗生素以防止肠外营养时肠道内细菌过度繁殖。②成人可服用熊去氧胆酸等利胆药，减轻胆汁郁积。熊去氧胆酸主要通过钙途径和蛋白激酶C途径促进胆汁排出，改善胆酸的肠肝循环，调整脂质代谢，从而降低胆红素水平，并改善其他导致胆汁淤积的因素，防止肝脏组织学病理改变。③每日预防性注射CCK可防止胆汁淤滞和胆泥形成。④应用S-腺苷-L-蛋氨酸，促进肝细胞向细胞间胆小管分泌胆汁酸，减轻肝脏瘀胆。⑤应用一些抗氧化剂，如谷氨酰胺、谷胱甘肽等减少败血症对肝功能的影响。谷氨酰胺可以通过调节肝细胞线粒体的代谢、通过谷胱甘肽的抗氧化作用减少肠道细菌易位对肝功能的损害作用。此外，谷氨酰胺对防止胃肠黏膜萎缩、降低肠黏膜通透性、减少肠道细菌及内毒素易位，增加肠道分泌性蛋白质的合成、减少肠源性感染所致的肝功能损害均有益处。⑥胰高糖素肽-2（GLP-2）是来源于肠道L细胞合成的胰高糖素原物质，具有促进肠黏膜增殖和生长的作用，可改变胆汁酸的合成和转运途径、降低血清总胆红素和酶谱、改善胆汁淤积症状。动物实验及临床研究显示，GLP-2 可促进胆汁酸代谢通路，增加有害胆酸分泌，刺激保肝胆酸合成，减少肝细胞坏死及胆管扩张。⑦双歧杆菌：该菌是人体肠道正常菌群中的优势菌种之一，它可与肠上皮细胞特异性结合,与其他厌氧菌一起共同形成生物学屏障,阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵, 减少肠源性内毒素的来源, 降低血中内毒素水平。双歧杆菌可能通过改善肠屏障功能, 在保护 PNALD 中发挥有益的作用。

作者：吴国豪

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