南方医科大学曹雄教授揭示星形胶质细胞调控抑郁样行为

创伤刺激和社会压力通过触发下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的激活和糖皮质激素的释放等系列应激反应引起抑郁症的发生。在这个应激过程中糖皮质激素会激活在大脑中的糖皮质激素受体（GRs）。

动物模型研究表明神经元来源的GR参与调控抑郁样行为。在大脑中，还有一种比神经元富集表达GR的细胞-星形胶质细胞。

2021年12月9日南方医科大学基础医学院曹雄研究团队揭示了星形胶质细胞通过糖皮质激素受体调控抑郁样行为。

2013年，曹雄教授在高天明院士研究团队博后期间在Nature Medicine杂志上发表文章首次揭示星形胶质细胞来源的ATP具有调控抑郁样行为的作用。本文从HPA轴的角度进一步揭示了星形胶质细胞在抑郁症发生中的作用。

GR蛋白在神经元和星形胶质细胞上的表达

研究人员通过社会挫败应激模型构建抑郁样小鼠，发现其大脑mPFC脑区GR蛋白表达降低。免疫荧光实验发现慢性应激后引起神经元和星形胶质细胞的GR蛋白表达均降低，星形胶质细胞降低更多一些。

为了进一步证实星形胶质细胞上GR在抑郁症中的作用，他们进一步构建了特异性敲除星形胶质细胞上GR小鼠（简称Nr3c1敲除小鼠），发现这种敲除小鼠在强迫游泳实验中不动时间增加。此外，野生型小鼠在经历3天的急性域下刺激后并不引起抑郁样行为，但是能够引起Nr3c1敲除小鼠的抑郁样行为。这就表明敲除星形胶质细胞GR后诱导抑郁样行为。

研究人员进一步通过AAV-GFAP-Cre 病毒结合Nr3c-loxp小鼠实现特异性敲除mPFC脑区星形胶质细胞上的GR后，能够诱导抑郁样行为。而在抑郁样小鼠中过表达星形胶质细胞上的GR能够改善抑郁样行为。

通过向mPFC脑区注射携带钙离子指示剂的AAV病毒后，光纤钙成像记录发现慢性应激后（相对于野生型小鼠），敲除GR后星形胶质细胞钙离子浓度降低。

已有研究表明糖皮质激素调节脊髓星形胶质细胞的 ATP 释放。微透析实验发现Nr3c1敲除小鼠mPFC脑区ATP浓度比野生小鼠明显要低一些。离体细胞实验表明GR激动剂地塞米松能够诱导星形胶质细胞GR表达降低，与此同时促进ATP的浓度。在Nr3c1敲除小鼠中地塞米松并不引起ATP的增加。

此外，腹腔注射ATP后能够缓解特异性敲除GR诱导的抑郁样行为，这就表明mPFC脑区GR调控星形胶质细胞来源的ATP释放。

单细胞测序实验发现在特异性敲除星形胶质细胞GR后引起差异性表达的基因中，主要与PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-AKT（蛋白激酶B）信号通路有关。离体细胞实验表明地塞米松能够促进星形胶质细胞PI3K、AKT磷酸化水平，抑制PI3K活性能够阻碍地塞米松促进ATP释放。

溶酶体胞吐作用被认为是星形胶质细胞中 ATP 释放的主要机制。激活PI3K能够促进星形胶质细胞溶酶体的数量。这就表明GR介导的ATP释放依赖于PI3K-AKT信号通路。

总的来说，慢性应激引起mPFC脑区GR表达降低，这种降低进一步引起星形胶质细胞释放ATP减少，诱发抑郁样行为。

【参考文献】

1.https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.11.022

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