肠道微生物组和心理健康：我们应该告诉患者什么？「研究综述」

人类胃肠道(GIT)拥有大量微生物，被称为肠道菌群。主要由细菌组成，也包括病毒、原生动物、真菌和古生菌。最近的估计表明，人类肠道中的细菌数量约为3.8 × 1013，略高于人类细胞总数。这些细菌细胞的整体基因组，即肠道微生物组，大大超过了人体DNA的数量。鉴于微生物群的巨大遗传潜力，它在人体所有的生理过程中发挥作用就不足为奇了。

微生物-肠-脑轴

“肠-脑轴”的概念并不是一个新概念。胃肠道症状常见于精神疾病。食欲紊乱和体重变化是重度抑郁症(MDD)的主要特征，而腹泻和恶心症状是焦虑症患者的常见主诉。胃肠道问题通常与自闭症谱系障碍(ASD)、精神分裂症和帕金森病并存。众所周知，情绪障碍、焦虑和压力在功能性胃肠道疾病(如肠易激综合征)以及器质性疾病(如炎症性肠病和消化性溃疡)中扮演着重要角色。

大脑与GIT之间的双向通信是一个复杂的动态系统，能够持续地传递、解释和响应信息。在这个巨大的交流矩阵中，存在着肠道微生物组，我们现在认识到它发挥着至关重要的作用。我们的肠道细菌与中枢神经系统交流并影响中枢神经系统的机制正在逐渐被揭示，并跨越神经、内分泌和免疫系统。

受微生物组影响的途径与涉及精神疾病的途径之间存在显著的重叠。肠道微生物组已被证明在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的发育和功能中发挥重要作用，HPA轴介导应激反应，与一系列精神障碍，尤其是抑郁和焦虑障碍有关。我们的肠道细菌也显著影响免疫系统，并且可能与免疫功能障碍有关，而免疫功能障碍是抑郁症和精神分裂症等精神疾病的特征。

有趣的是，肠道微生物群也会影响神经传递。除了能够直接产生各种神经递质，如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和γ-氨基丁酸，肠道细菌已经被证明可以调节色氨酸代谢和5-羟色胺的产生。

人类肠道微生物组的发展

人们普遍认为子宫是一个无菌环境，细菌在出生时开始定植。新生儿的微生物群因分娩方式而异，阴道分娩的婴儿的微生物群与母体的阴道微生物群相似，剖宫产分娩的婴儿的微生物群与母体的皮肤微生物群相似。

影响新生儿微生物组发育的各种其他因素，包括早产，喂养方式，还有围产期抗生素的使用。基于分娩方式的微生物组差异在出生后第6周不再明显，到1岁时，婴儿就有一个多样化、分化的成人样微生物组。

整个成年期，肠道微生物组成的主要决定因素似乎是饮食。随着饮食摄入的变化，微生物组的组成发生了快速和戏剧性的变化，植物性饮食与动物性饮食的模式明显不同。营养因素在老年人口中仍然具有相关性，而微生物组似乎是老年人健康状况和虚弱程度的主要决定因素。

有趣的是，虽然与另一个人的环境接近本身并不会增加个体间微生物群落组成的相似性，但人际关系的质量似乎确实有影响。最近的一项研究发现，亲密关系的已婚夫妇有相似的微生物组特征，而没有报告亲密关系的夫妇没有发现相似性。

精神疾病中的微生物组：当前证据

毫无疑问，肠道微生物群影响大脑功能，大量的临床前研究为我们提供了其中机制的见解。MGB轴的概念是一个令人兴奋的概念，但它对我们患者的精神疾病管理有什么意义吗?

虽然人类的数据肯定落后于实验室发现，但基于微生物组假设的应用正在临床人群中得到检验。在本节中，我们将回顾当前跨精神疾病谱系的证据基础，从不同疾病患者的微生物组组成特征到使用微生物组为基础的干预治疗的潜力。

MDD

与健康对照组相比，抑郁症患者的肠道微生物组在组成上有显著差异。比利时的一个研究小组最近开展了一项大规模人群研究，使用了佛兰德肠道菌群项目的数据，调查了1045人的微生物组组成与生活质量和抑郁症之间的关系。他们发现，无论是否使用抗抑郁药物治疗，抑郁患者的两个细菌属，粪原球菌和小杆菌属都减少了，而产生丁酸盐的粪杆菌和粪原球菌始终与更高的生活质量相关。当小鼠被来自抑郁症患者的微生物组定植后，通过FMT的过程，它们开始表现出类似抑郁的症状，微生物组在MDD中的作用进一步得到支持。

许多试验调查了益生菌对健康人群和抑郁症患者情绪的影响。最近的数据荟萃分析在很大程度上证实了某些益生菌对情绪的有益影响。然而，有几点需要注意。益生菌似乎对那些基线情绪正常的人疗效有限，而有益的效果主要见于那些表现出抑郁症状的人。此外，益生菌的抗抑郁作用似乎仅限于年轻人，在65岁以上的人群中不明显。

另一个令人担忧的领域是，各个研究之间在益生菌剂量和治疗时间方面的主要差异，降低了当前临床试验的可比性。同样，使用不同的细菌种类和菌株也带来了类似的挑战。虽然那些具有抗抑郁作用的益生菌主要是双歧杆菌属和乳杆菌属，但这些属中有许多不同的种类和菌株，其特性不能一概而论。

双相情感障碍(BPAD)

有几项研究调查了BPAD患者的微生物组组成。第一项研究涉及115名患者，报告称粪杆菌水平降低。这一发现在奥地利32名双相情感障碍患者的研究中得到了重复。然而，丹麦的一项研究比较了113例新诊断的BPAD患者与未受影响的一级亲属和健康个体的微生物组，结果发现粪杆菌没有差异。他们报告了黄杆菌属，一种可能诱发氧化应激和炎症的细菌属，与双相情感障碍有关。

有趣的是，最近的两项临床试验证明了辅助性益生菌对BPAD患者的有益作用。其中一项是一个不受控制的试点研究，结果报告了20名心境正常的个体在食用含有九种不同乳酸菌或双歧杆菌的益生菌3个月后，认知能力有一定的改善。

第二项是一个涉及66名患者的随机对照试验(RCT)，他们最近因躁狂而入院。出院后，这些患者被随机分配接受24周的辅助性乳杆菌/双歧杆菌益生菌或辅助性安慰剂。在那些服用益生菌的个体中，再入院率明显较低。因此，正如在MDD中看到的，乳杆菌属和双歧杆菌属的益生菌在BPD中也具有治疗潜力。

焦虑和相关障碍

在动物模型中，有大量的临床前证据支持肠道微生物在HPA轴发育、应激反应和焦虑相关行为中的作用。一项小型横断面研究发现，健康学生摄入更多发酵的、含益生菌的食物似乎可以防止那些基线时具有较高神经质水平的人患上社交焦虑症。

迄今为止，只有一份出版物报告了特定焦虑障碍患者的微生物组组成。这项小型研究调查了创伤后应激障碍(PTSD)的微生物组组成。作者分析了18名创伤后应激障碍患者的微生物组，并将其与12名受到创伤但没有发展成创伤后应激障碍的受试者进行了比较。

尽管总体多样性测量是相似的，但在PTSD受试者中放线菌门、黏胶球形菌门和疣微菌门的相对丰度降低，并且能够高度准确地区分PTSD和对照组。不幸的是，目前还没有针对临床相关焦虑患者的其他成分或干预研究。此外，PTSD与其他“原发性”焦虑症如社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍等有很大不同，这是微生物学文献中的一个空白。

精神分裂症及精神病性疾病

一些研究人员提出了肠道微生物组与精神分裂症之间的联系，并假设微生物组具有巨大的遗传潜力及其对免疫系统的影响，免疫系统是精神分裂症的主要病理生理特征。

首次发作的精神病(FEP)和精神分裂症患者的微生物组已被证明与健康对照不同。在精神分裂症患者中，口咽部的微生物群表现出乳酸菌丰度增加，伴随着乳杆菌噬菌体水平的增加。粪便微生物群显示了变形菌门的增加，主要由琥珀弧菌属的增加引起的。

目前已有两项研究对FEP患者的微生物组进行了调查。芬兰的一个研究小组比较了28例FEP患者与16例健康对照者的微生物组组成，并探讨了治疗后长达12个月的症状反应是否存在关联。结果发现，虽然两组细菌数量没有统计学差异，但乳酸杆菌组细菌数量在FEP患者中升高，并与症状严重程度显著相关。此外，在12个月的随访中，微生物组差异最大的FEP患者表现出较差的治疗反应。

中国的一项更大的研究分析高风险(HR)和超高风险(UHR)精神病患者的粪便微生物组以及磁共振波谱(MRS)脑成像，进一步探索微生物组与精神病之间的联系。他们发现，与HR患者和健康对照组相比，UHR中梭菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属和普雷沃氏菌属增加。他们还发现成像时胆碱水平升高，这是细胞膜功能障碍的标志。研究者认为，微生物组的变化可能会通过SCFA的改变，导致小胶质细胞激活和细胞膜功能障碍，这是一个可以想象但高度推测的假设。

神经退行性疾病

帕金森病(PD)研究比较深入，微生物组集中在一系列神经系统疾病，包括阿尔茨海默病(AD)，多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。帕金森病可能具有特别的相关性，因为胃肠紊乱的高患病率往往先于更公认的运动症状。

虽然研究结果各不相同，但在PD患者的微生物组组成中有一些明显的趋势。几项研究表明，PD中乳酸菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌和疣微菌科的数量增加，而粪杆菌、粪球菌、布劳特氏菌和普雷沃氏菌的数量似乎不足。相反，AD中的双歧杆菌似乎减少了。

有趣的是，PD 中的微生物组组成与特发性快速眼动睡眠行为障碍中所见的惊人相似，这种障碍被认为是 PD 的前驱症状，因此表明微生物组的变化可能先于 PD 症状的发展。

一项60例PD患者使用益生菌(嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌和发酵乳杆菌)的RCT报告称，益生菌的摄入对运动症状以及各种代谢参数，包括c反应蛋白(CRP)、谷胱甘肽和胰岛素代谢，都有有利影响。伊朗研究小组还对60名AD患者进行了RCT研究，使用了一种略有不同的多菌益生菌(嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌)。在干预12周后，简易精神状态评分有所改善。

微生物组干预在神经退行性疾病方面可能具有治疗前景，但目前，这项研究还处于起步阶段。

自闭症谱系障碍

饮食与神经发育障碍，如ASD和注意力缺陷多动障碍(ADHD)之间的关系一直是许多研究的焦点。人们对食品添加剂、精制糖、食物过敏和脂肪酸代谢的作用给予了特别的关注，但关于饮食干预措施的有益效果，还没有确凿的证据。

ASD儿童胃肠道症状的高患病率以及饮食对自闭症症状的潜在影响，使人们对微生物组的作用产生了浓厚的兴趣。已经发现自闭症患者的肠道微生物群存在差异。虽然结果参差不齐，但重复的发现包括梭菌属的丰度增加，萨特氏菌属水平升高。此外，在与能量代谢和赖氨酸降解途径有关的几个类群上，孤独症儿童的口腔微生物组与正常儿童有所不同。

与抑郁症类似，最近的一项FMT研究表明，将患有ASD的人类供体的肠道菌群移植到GF小鼠体内，就可以诱发小鼠的自闭症行为。最近的一项小型开放标签试点研究显示了非常有希望的结果，在微生物组转移后8周的随访中，患者的胃肠道和行为症状有显著改善，值得注意的是，其中许多改善在2年后的随访中得以维持。

益生菌、情绪和焦虑：给患者的实用建议

近年来，MGB轴的概念在主流领域受到关注，精神病科医生必须了解相关研究证据，并能就益生菌和基于微生物组的干预措施向患者提出准确和明智的建议。目前的趋势表明，到2024年，全球益生菌市场规模将达到660亿美元，益生菌的选择就成为了患者面临的问题。国际益生菌和益生元科学协会(2016年)制定了一份消费者指南，可以作为参考资料。

大多数已经被证明有心理生物效应的细菌来自两个属，即乳酸菌和双歧杆菌。然而，在这两个属中有许多不同的物种和菌株，具有不同的心理效应。例如，鼠李糖乳杆菌(菌株JB-1)未能影响健康男性的情绪或焦虑水平，而干酪乳杆菌(Shirota菌株)在基线情绪得分较低的健康志愿者中显示出改善情绪的能力。

因此，任何功效声明都应该是针对特定物种和菌株特异性的，并且已经在人体试验中得到证实。

未来的发展方向

即使采用综合的生物-心理-社会方法来管理精神疾病，许多患者仍会经历痛苦的心理症状，因此，MGB轴心为精神病学提供了一种新的、亟需的研究精神疾病的范式。

最近的一项大规模人口研究证实，与一般人群相比，患有严重精神疾病的人，如精神分裂症、BPAD和MDD，有更高的致肥性营养摄入和更多的炎症饮食。值得注意的是，最糟糕的饮食模式出现在精神分裂症患者身上，这一人群中代谢紊乱的患病率特别高，预期寿命也缩短了。

尽管肠道微生物群影响大脑和精神功能的机制仍有待发现，但营养和肠道健康领域已开始成为整体精神护理的重要组成部分。随着人们对饮食摄入和食物选择的关注，通过饮食改变和其他基于微生物的干预措施来改善心理健康，可能成为一种可接受的和广泛流行的做法。然而，这一领域实际上只是处于起步阶段。微生物组研究人员面临的主要挑战是将临床前发现从学术领域转移到精神科实践中。

Butler MI, Mörkl S, et al. The Gut Microbiome and Mental Health: What Should We Tell Our Patients?: Le microbiote Intestinal et la Santé Mentale : que Devrions-Nous dire à nos Patients? Can J Psychiatry. 2019 Nov;64(11):747-760.