关注双相障碍共病焦虑的药物治疗 | 研究速递
医脉通导读
本项系统综述及meta分析显示，相比于安慰剂，活性药物（主要为非典型抗精神病药）可有效改善双相障碍患者的焦虑症状，效应量与治疗抑郁症状相当，且可接受度良好。
然而，尽管真实世界中的双相障碍患者常常受到焦虑的困扰，但在大部分随机对照研究中，研究者的注意力仍集中在抑郁症状上；37项随机对照研究（RCTs）中，只有5项将焦虑症状作为主要转归，提示针对此课题研究的缺乏。
近年来的指南及其他循证学证据提示，针对存在显著焦虑症状的心境障碍患者，喹硫平或可视为一种有效的选择。
焦虑在双相障碍患者中相当常见，至少50%的双相患者在一生的某个时间满足焦虑障碍的诊断标准。伴发焦虑与双相患者心境发作更频繁和严重、病程更长、物质滥用更常见、自杀风险更高显著相关，还可以预测锂盐疗效不佳。即便只是亚临床的焦虑，对双相障碍的治疗也会造成不利的影响。
另一方面，双相障碍伴发焦虑的治疗很有挑战性。一般情况下，5-HT能抗抑郁药是焦虑障碍的一线治疗；然而对于双相患者而言，此类药物可能升高心境不稳甚至转躁的风险。苯二氮䓬类药物是另一类常用的抗焦虑药，但双相患者共病物质滥用的比例又很高。针对双相共病焦虑的药物治疗，目前只有一项发表于十年前的综述，有必要加以更新。
研究简介
在这一背景下，加拿大多伦多成瘾与精神健康中心（CAMH）Clare Cullen及其合作者开展了一项系统综述及meta分析[1]，纳入了MEDLINE、Embase、PsycInfo、Web of Science、clinicaltrials.gov、the ISRCTN 2020年12月前收录的相关随机对照研究（RCTs），旨在评估双相障碍伴发焦虑的药物治疗的疗效及耐受性。该研究9月10日在线发表于Bipolar Disord.（影响因子 6.392）。
入组研究纳入的均为年龄18-65岁、基于ICD或DSM系统明确诊断为双相 I 型或 II 型障碍的患者，对活性药物相比于安慰剂或活性对照的疗效及耐受性进行了比较。研究主要转归为活性药物针对伴发焦虑症状的疗效，次要转归包括药物对抑郁及躁狂症状的影响；全因停药率被作为可接受度指标。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。
研究结果
研究者从4,031篇题录中筛选出37项符合入组标准的RCTs，但大部分研究重点关注的是抑郁、躁狂或轻躁狂症状，仅5项RCT将焦虑症状作为主要转归指标。17项研究（4,695名患者）提供了可供计算至少一个转归效应量的信息，被纳入meta分析。
焦虑症状
13项研究（2,175名患者）提供了有关焦虑症状改善的数据，所涉及的活性药物主要为非典型抗精神病药。随机效应meta分析显示，活性药物的抗焦虑疗效显著优于安慰剂，但效应量较小（SMD = -0.22, 95% CI: -0.34~-0.11）。研究间异质性较低（I2=26%）。
图1 基线焦虑严重度与活性药物抗焦虑疗效的相关性（Cullen C, et al. 2021）
如图1，meta回归分析显示，基线焦虑症状更严重时，活性药物相比于安慰剂的抗焦虑疗效优势更明显（QM = 7.39, p = 0.007）。
值得注意的是，活性药物的抗焦虑疗效与抑郁症状的改善存在相关性（z = 3.98, p = 0.046）；调整抑郁症状因素后，活性药物的抗焦虑效应量进一步下降，但相比于安慰剂的优势仍有统计学意义（SMD = -0.15, 95% CI: -0.28 ~ -0.02）。
具体到药物，卡利拉嗪、奥氮平单药治疗、奥氟合剂、喹硫平均拥有抗焦虑疗效显著优于安慰剂的证据，但这些药物之间并无直接比较。
抑郁/躁狂/轻躁狂症状
13项研究（2,511名患者）提供了有关抑郁症状改善的数据。分析显示，活性药物的抗抑郁疗效显著优于安慰剂，但效应量较小（SMD = -0.21, 95% CI: -0.39~-0.03）。
活性药物对躁狂/轻躁狂症状的影响与安慰剂无显著差异（SMD = -0.12, 95% CI: -0.28 ~ 0.03）。
可接受度
针对28项研究、7,424名患者的分析显示，活性药物与安慰剂组的全因停药率无显著差异（OR=0.98, 95% CI: 0.91-1.06）。
结论
本项系统综述及meta分析显示，相比于安慰剂，活性药物可以有效改善双相障碍患者的焦虑症状，效应量与治疗抑郁症状时相当，且可接受度良好。
尽管真实世界中的双相障碍患者常常受到焦虑的困扰，但在大部分RCTs中，研究者的注意力仍然集中在抑郁症状上；37项RCT中，只有5项将焦虑症状作为主要转归，提示针对此课题研究的缺乏。未来有必要进一步开展设计精良的RCTs，以进一步评估药物针对双相障碍各时期焦虑症状的短期及长期疗效。
喹硫平或可一用
2018年CANMAT/ISBD双相障碍指南[2]指出，针对两项随机双盲对照研究的汇总分析显示，喹硫平在改善双相抑郁患者的焦虑症状方面优于安慰剂。
一项今年发表于J Clin Psychopharmacol.的系统综述[3]中，研究者探讨了喹硫平针对心境障碍（双相障碍及单相抑郁症）焦虑维度症状的疗效，共纳入了27项RCTs。结果显示，在其中20项RCTs中，喹硫平针对焦虑症状的疗效显著优于安慰剂或活性对照；另外7项RCTs中，喹硫平未显示出显著优势。
该研究的作者同样指出，尽管大部分入组研究并非以焦虑症状作为主要转归指标，但基于现有结果，对于存在显著焦虑症状的心境障碍患者，喹硫平或可视为一种有效的选择。
文献索引：
1. Cullen C, Kappelmann N, Umer M, Abdolizadeh A, Husain MO, Bonato S, Sharma G, Xue S, Ortiz A, Kloiber SM, Mulsant BH, Husain MI. Efficacy and acceptability of pharmacotherapy for comorbid anxiety symptoms in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord. 2021 Sep 10. doi: 10.1111/bdi.13125. Epub ahead of print. PMID: 34506075.
2. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S, Alda M, MacQueen G, Milev RV, Ravindran A, O'Donovan C, McIntosh D, Lam RW, Vazquez G, Kapczinski F, McIntyre RS, Kozicky J, Kanba S, Lafer B, Suppes T, Calabrese JR, Vieta E, Malhi G, Post RM, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170. doi: 10.1111/bdi.12609. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29536616; PMCID: PMC5947163.
3. Crapanzano C, Damiani S, Guiot C. Quetiapine in the Anxiety Dimension of Mood Disorders: A Systematic Review of the Literature to Support Clinical Practice. J Clin Psychopharmacol. 2021 Jul-Aug 01;41(4):436-449. doi: 10.1097/JCP.0000000000001420. PMID: 34166261.