治疗抑郁症和精神分裂症共病的药理策略

精神分裂症被认为是最使人衰弱的精神疾病之一，它是一种以多种症状为特征的精神障碍，如精神病性症状、情感和认知障碍。抑郁症状被认为是精神分裂症一个重要而独特的症状域，可发生在精神分裂症的任何阶段，并可能产生深远的影响。

据报道，在精神分裂症中，抑郁症的患病率约为40%。在急性期，发病率可高达60%;在慢性精神分裂症中占20%;在第一次治疗后仍有50%的共病率。根据Siris等人的研究，抑郁症患者的症状范围从75%(首发精神分裂症)到7%(慢性住院精神分裂症患者)不等。

抑郁症状必须与抗精神病药物的副作用以及与精神分裂症相关的主要阴性症状区分开来。卡尔加里精神分裂症抑郁量表(CDSS)是专门为精神分裂症患者开发的，它可以区分抑郁症状和其他症状。评分≥6被认为是重度抑郁发作。

本研究的目的是对近年来有关抑郁症和精神分裂症共病的患病率、重要性、可能的病因途径、治疗和未来进展等方面的证据进行总结。

方法

这项综述的主要来源是世界生物精神病学学会联合会(WFSBP)指南，这是专门针对精神分裂症抑郁症的最新国际指南。通过检索Medline数据库(截至2014年10月)，确定了有助于精神分裂症患者干预的数据。还使用了针对精神分裂症抑郁症的随机对照试验的最新综述和荟萃分析。

精神分裂症抑郁的发病机制

根据Birchwood的观点，在精神分裂症中有三种截然不同的途径会导致抑郁:抑郁是精神病的内在表现；抑郁是对诊断的心理反应及其对社会地位的暗示；抑郁是童年创伤史的证据。童年创伤不仅是精神分裂症的危险因素，也是其他各种疾病的危险因素，包括抑郁症本身。

抑郁作为精神疾病的一个核心维度，可能解释了跨越心境障碍和精神分裂症的生物学发现的一些共性，并提供了潜在的病因学途径。

流行病学研究表明感染、炎症和自身免疫在精神分裂症中的作用。与抑郁症相似，首发精神病和急性精神病复发与血清促炎细胞因子水平升高有关，这些细胞因子在抗精神病治疗后趋于正常。神经影像学和全基因组关联研究支持免疫系统在精神分裂症中的作用。

此外，精神分裂症的外周炎症与抑郁症状特别相关。在最近发表的一项研究中，近五分之一的精神分裂症患者被诊断出患有炎症相关的抑郁症。研究发现，炎症性抑郁症患者的腹围增大(腹内脂肪的一种标记)，潜在弓形虫感染的频率更高。这两个潜在的可能导致精神分裂症炎症性抑郁的病因学，可能会鼓励研究人员以肠脑轴为目标来改善精神治疗。

治疗

1、抗精神病药物

多项研究表明，第一代抗精神病药物(FGAs)可改善精神分裂症患者的抑郁症状和精神病症状。然而，这可能取决于D2阻断的程度，已经有研究表明，高程度的D2阻断或高剂量的FGA也可能引起抑郁症状和烦躁或加重抑郁症状。

2000年，Siris提出减少抗精神病药物的剂量或改用第二代抗精神病药物(SGAs)可以减少抑郁症的发生。然而，尽管广泛使用SGAs，抑郁症在精神分裂症中的患病率仍然很高。

世界生物精神病学协会(WFSBP)指南全面覆盖了对精神分裂症抑郁症的治疗。急性期的抑郁性症状可能因抗精神病治疗而与精神病同时改善；因此，应等待抗精神病药对情感性症状的作用，而不是立即添加抗抑郁药。所有的SGAs在减少精神分裂症抑郁症状方面普遍优于FGAs，但这种总体优越性的证据是有限的。一项基于150项双盲、短期研究的超过21,000多名参与者的荟萃分析，比较了SGAs和FGAs的疗效。结果表明，SGAs的氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平和喹硫平，在改善精神分裂症患者的抑郁症状方面明显优于FGAs；这种效应在其他的SGAs中没有表现出来。阻断5-HT2A受体可能对其产生效应。

在已经上市的三种新型SGAs(鲁拉西酮、依匹哌唑和卡利拉嗪)中，只有鲁拉西酮可以为精神分裂症相关的抑郁症状患者提供有用的治疗选择。鲁拉西酮是一种非典型的抗精神病药物，对多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A、5-HT7受体有很高的亲和力(拮抗作用)，对5-HT1A受体有中等的亲和力(部分激动作用)。与其他SGAs相比，鲁拉西酮疗效提高的主要方面是抑郁症状和认知功能障碍。

Lumateperone tosylate (ITI-007, 722)是一类创新药物，通过多种系统(5 -羟色胺能、多巴胺能和谷氨酸能)协同作用，因此代表了一种精神疾病治疗管理的独特方法。它正处于精神分裂症的批准阶段。在两项安慰剂对照研究中，lumateperone的剂量为60mg/d，在统计学上比安慰剂有显著优势。根据该药的药效学文件和初步的临床数据，抑郁和阴性症状以及认知可能是lumateperone作用的特定领域。

2、抗抑郁药

抗抑郁药物主要被认为是精神分裂症稳定期的辅助治疗药物。大多数指南建议在证据水平有限的情况下，将抗抑郁药物作为附加治疗。在最近的一项荟萃分析中，检索了多个数据库和以前的出版物，共纳入82例随机对照试验，共3608名参与者。对主要结果(抑郁和阴性症状)的分析表明，辅助抗抑郁药的有益作用很小。

新型非单胺类快速抗抑郁药正成为人们关注的焦点。虽然氯胺酮在有精神病史的抑郁症患者中显示出有意义的抗抑郁疗效，但由于其潜在的加剧解离或精神病症状的作用，其在精神病性疾病中的应用在很大程度上被忽视了。

根据目前的证据，建议采用逐步治疗的方法。

• 第一步是评估目前精神病症状的抗精神病药物治疗，并考虑降低剂量，因为多巴胺D2受体阻断的增加可能与较差的主观幸福感和焦虑感有关。
• 第二步是考虑更换抗精神病药物，因为有迹象表明，某些药物(包括舒必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平、鲁拉西酮和氨磺必利)在减轻抑郁症状方面比其他药物或安慰剂略有效。
• 对于持续性抑郁发作，需要额外的治疗措施。
• 必须强调的是，有限的研究已经检验了抗抑郁药物对精神分裂症抑郁症患者的使用，结果显示出适度的有效性。

3、其他药物

在不同的指南中，推荐使用情绪稳定剂来治疗精神分裂症的情感症状，但证据有限。丙戊酸和卡马西平似乎对抑郁症状有有益作用，但也被认为能使精神分裂症症状恶化或副作用增加。

4、自杀倾向的药理学治疗

如果自杀风险显著且持续增加，则应考虑使用氯氮平。一项为期2年的随机，开放标签试验表明，与奥氮平相比，氯氮平可降低自杀风险并降低住院需求。精神分裂症患者自杀的另一种药理选择是锂。锂已显示可改善精神分裂症患者的情感症状。此外，抗抑郁药可用于治疗自杀倾向，同时密切监测自杀意图。

5、有希望的药物疗法

包括最近的遗传数据在内的大量研究表明，免疫过程和炎症在至少一部分精神分裂症患者中起作用。精神分裂症中炎症参与的最令人信服的证据可能是发现抗炎药可用于精神分裂症。在抗精神病药物的治疗中添加阿司匹林，雌激素，米诺环素和N-乙酰半胱氨酸可以改善精神分裂症患者的症状严重程度。在早期精神病研究中观察到更大的有益结果。然而，没有研究将抑郁症作为主要结果。

菌群失调（微生物失衡）与许多疾病密切相关，包括新陈代谢和神经精神疾病，例如精神分裂症和抑郁症。肠道菌群与大脑之间的连接有几种机制（免疫系统，神经内分泌细胞，迷走神经，色氨酸代谢，神经递质，HPA轴和多不饱和脂肪酸），胃肠系统和大脑之间的联系是双向的。关于精神分裂症症状（包括抑郁症和免疫系统改变）之间的关系以及微生物群失调以及益生菌可能有助于治疗胃肠系统内炎症过程的可能性，需要进行更多的研究。因此，在精神分裂症与炎症相关的抑郁症的治疗中，特异性抗炎药物和微生物靶向治疗有望成为有效策略。

此外，氧化应激是多种脑部疾病的病理生理学的参与者，并且大量证据表明精神分裂症中存在异常的活性氧和炎症。涉及氧化应激的常见途径为在易感阶段进行干预提供了可能性。抗氧化剂治疗（N-乙酰半胱氨酸，α硫辛酸，褪黑激素，N-乙酰-5-甲氧基色胺，维生素E，C和B，叶酸和多不饱和脂肪酸）作为标准护理的辅助手段，对精神分裂症患者的益处已得到研究；然而，尚未有关于共病性抑郁症患者疗效的研究。

结论

精神分裂症的共病性抑郁症在预测不良临床结局，生活质量和自杀方面具有重要意义。然而，这还没有转化为相应的临床认可和有效的治疗方法。

由于抗精神病药物的治疗，急性期的抑郁症状可能与精神病同时改善。因此，第一步是评估目前精神病症状的抗精神病治疗，并考虑改变剂量。第二步是更换抗精神病药物，因为有迹象表明，某些药物在减轻抑郁症状方面比其他药物略有效。对于持续性抑郁发作，需要额外的治疗措施。大多数指南建议在证据水平有限的情况下，将抗抑郁药物作为附加治疗。免疫治疗策略可能是成功的，至少在某些精神分裂症患者中是这样。

在不久的将来，精准精神病学可以改善诊断过程，并结合使用来自于外周血的生物标志物，多模式神经影像学，生理学测量以及认知和临床特征，为患者进行准确和及时的临床治疗。