精神分裂症中小脑活动的调节：是时候进行临床试验了吗？

小脑参与精神分裂症病理生理学的理论由来已久，但一直未得到充分研究。现在，初步研究表明，调节小脑活动实际上可以缓解精神分裂症的症状。

Kraepelin在他的开创性著作《Dementia praecox and paraphrenia》中指出，精神分裂症可能伴有小脑症状，如平衡失调、痉挛性、运动障碍和震颤。他将这些观察结果归因于Dufour，也被认为是“小脑”型早衰性痴呆的假说。有趣的是，在书中后面的章节中，他还提到了小脑萎缩的存在。当时，小脑认为只在运动功能中有作用，而运动症状在该疾病的临床表现中被认为不太重要。除了锥体外系和紧张症症状外，药物治疗的出现进一步掩盖了精神分裂症主要运动症状的重要性。在接下来的几十年里，小脑似乎也被遗忘了。

我们可以想象，当有史以来对精神分裂症进行的第一次神经影像学研究强调了小脑异常的存在时，这一定是令人惊讶的。Weinberger及其同事报告的小脑萎缩症状主要发生在蚓部，而随后的神经成像和尸检研究，观察到其他异常或未能发现与对照组有意义的差异。一旦作者认为是由于长期饮酒或药物治疗而排除它们，这些发现的意义就会相对模糊。

尽管如此，仍有假设认为小脑异常可能参与了精神分裂症的发病机制，可能是通过新发现的小脑对多巴胺能的影响。此外，一项研究表明，电刺激小脑可能会发挥一定的治疗作用。尽管如此，在接下来的几年中，小脑在精神分裂症病理生理学中的作用再次被其他引人注目的“主流”说法所掩盖。

在对Schmahmann引入的小脑功能进行重新概念化之后，90年代再次出现了对该主题的兴趣。在病变研究和其他证据的基础上，研究人员发现，小脑的功能远远超出了感觉运动领域，包括高阶认知和情感功能。在此基础上，小脑现在被认为是一个多模式的“UniversalCerebellar Transform”，不断地在不同的模式(运动、认知和/或情感)之间生成和更新内部预测模型。

事实上，患有小脑病变的人会出现认知、情感和元认知功能障碍，这在一定程度上类似于精神分裂症的基本缺陷。在这方面，Andreasen等人发展了他们的“认知代谢障碍”假说，提出了小脑功能障碍在精神分裂症病理生理中的重要作用。在他们看来，小脑-丘脑皮质回路的异常功能会导致多种模式的神经刺激之间缺乏整合，进而导致不同的症状，包括妄想、幻觉、认知缺陷和情感失调。认知代谢障碍模型被称为“neo-Bleulerian”，因为它包含了大脑不同功能或区域之间的病理断开或缺乏协调。

近四十年后，先进的神经影像学技术仍然始终认为，精神分裂症与小脑结构和功能异常有关，如灰质减少和小脑-丘脑-皮质回路连接性改变。有趣的是，这些特征在高危人群中也存在，而且似乎与较差的功能结果有关。

Parker及其同事最近研究通过拮抗大鼠前额皮质D1受体获得的临床前模型，进一步改变了人们对这一课题的兴趣。研究者展示了小脑的光遗传学刺激(在模拟人类齿状核的大鼠中)能够恢复内侧额叶皮质的神经活动，以及在D1拮抗作用下被破坏的认知任务中的表现。Carta及同事最近进行的另一项有趣的临床前研究表明，小脑核与腹侧被盖区之间存在直接联系，腹侧被盖区是大脑中主要的多巴胺能枢纽之一。在这里，光遗传学刺激导致奖励相关和社会行为的直接调节。

这些研究很容易提出一个问题，即认知代谢异常模型的临床应用时机是否已经到来，更具体地说，小脑活动的调节是否会对精神分裂症患者产生治疗效果。

实际上，已经有一些研究接受了这项挑战，而其他一些研究正在进行中。现有的研究很少，而且显示出方法上的局限性，但他们的结果似乎很有希望。

Heath和他的同事在1980年对15名难治性精神分裂症患者进行了一项开创性的研究，他们植入了一个小脑起搏器，结果令人鼓舞。虽然报告了症状的改善，但作者没有具体说明症状发生在哪个领域。这一系列研究在2010年重新启动，利用重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激作为选择性工具，直接调节小脑活动，副作用较少。研究几乎完全针对小脑蚓部，这是所谓的“边缘小脑”的一部分，它参与运动和情绪处理。

在大多数情况下，小脑刺激能显著改善阴性和/或抑郁症状。遗憾的是，没有研究对原发性阴性、认知或运动症状与药物引起的症状进行区分。然而，Brady等人最近的研究伴随着一项功能神经成像评估。有趣的是，阴性症状的改善与背外侧前额叶皮质和小脑之间功能连接的增强具有特异性和强相关性。在包括此类评估的少数研究中也报告了认知表现的改善，包括注意力，视觉空间能力和程序学习。改善阴性或认知症状的潜力在临床实践中尤其值得注意，因为这些症状在很大程度上导致残障，但目前存在很少的治疗选择。

鉴于这些前提，我们相信有充分的理由进一步研究小脑神经通路的调节，作为精神分裂症的治疗干预。现在有各种各样安全的工具来调节小脑活动，这可以很容易转化为临床应用。同样，对认知代谢异常模型及其含义进行进一步、严格的实验挑战的时机似乎已经成熟。未来的研究应检查精神障碍的谱系，可能包括与小脑功能相关的特定领域。这包括运动功能障碍、时间处理缺陷、语言、元认知和其他高阶认知障碍。此外，需要考虑最近关于原发性与继发性症状之间区别的建议。

理想情况下，未来的研究还将包括神经影像学和脑电图评估，以帮助阐明小脑异常在其他神经生物学发现中的作用，以及确定临床变化的神经机制。例如，如果小脑-丘脑-皮质回路的调节被认为是易受精神病影响的一个强有力的特征，那么就应该对其进行检查。同样，未来的研究应该阐明小脑的结构和功能异常是在精神病谱系中广泛存在，还是只与特定的亚群患者有关。如果进行此类研究，我们相信它们不仅会使患者受益，而且有助于揭示精神分裂症难以捉摸的发病机制。