当神经元变形时，抗抑郁药物可能不起作用

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是治疗重度抑郁症(MDD)最常用的处方药，但科学家仍然不明白为什么这种疗法在近30%的MDD患者身上不起作用。现在，索尔克研究所的研究人员发现了ssri耐药患者神经元生长模式的差异。这项研究发表在2019年3月22日的《分子精神病学》杂志上，它对抑郁症以及双相情感障碍和精神分裂症等其他精神疾病都有影响，这些疾病也可能与大脑中血清素系统的异常有关。

索尔克教授拉斯蒂•盖奇(Rusty Gage)说:“随着每一项新研究的开展，我们对神经精神疾病(包括重度抑郁症)背后复杂的神经回路有了更全面的了解。“这篇论文，连同我们最近发表的另一篇论文，不仅为这种常见的治疗方法提供了见解，而且还表明，其他药物，如血清素能拮抗剂，可能是一些患者的额外选择。”

抑郁症的病因尚不清楚，但科学家认为这种疾病与大脑中的血清素能回路有关。这在很大程度上是因为ssri类药物能够提高神经元连接处神经递质血清素的水平，帮助缓解许多抑郁症患者的症状。然而，为什么有些人对ssri类药物有反应，而其他人则没有，其机制仍然是个谜。解开SSRI耐药之谜一直颇具挑战性，因为它需要研究大脑中1000亿个神经元中使用神经递质血清素进行交流的30万个神经元。科学家最近克服这一障碍的一种方法是在实验室中产生这些血清素能神经元。

该团队在《分子精神病学》上发表的前一篇论文显示，SSRI无反应者的血清素受体增加，这使得神经元对血清素反应过度活跃。本文试图从不同的角度来研究SSRI无应答器。

“我们想知道，与使用MDD患者血清素能神经元的反应者相比，SSRI无反应者的血清素生物化学、基因表达和回路是否发生了改变，”索尔克研究所的科学家、新论文的第一作者克里希纳·瓦多达里亚(Krishna Vadodaria)说。“使用来自实际MDD患者的神经元为SSRI反应者与非反应者之间的比较提供了一种新的表征。”

在对800名MDD患者进行的大规模临床研究中，研究人员选择了SSRI反应最极端的病例——服用SSRI后症状明显改善的患者，以及没有发现效果的患者。研究小组从这些患者身上提取皮肤样本，将细胞重新编程成诱导多能干细胞(iPSCs)，从而创造出他们可以研究的血清素能神经元。

科学家们研究了患者血清素能神经元中的血清素目标，包括制造血清素的酶、运输血清素的蛋白质和分解血清素的酶，但没有发现组间生物化学相互作用的差异。相反，研究人员观察到神经元对形状的反应不同。

SSRI无反应组的神经元比反应组的神经元投射更长。基因分析显示，SSRI无应答者参与神经回路形成的关键基因(原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)水平也较低。当这些基因在5 -羟色胺能神经元(类似于之前观察到的低基因水平)中失去功能时，在没有反应的SSRI中，神经元产生了同样异常长的投射。这些异常的特征可能会导致大脑某些区域的神经元交流过多，而其他区域的神经元交流不足，从而改变血清素能回路中的交流，并解释为什么ssri类药物并不总能治疗MDD。

盖奇说:“这些结果为研究、理解和治疗抑郁症提供了一种新的方法。”

下一步是检测原钙粘蛋白基因，以更好地了解SSRI无应答者的遗传学。