感染感控专家谈丨蒋延文：16岁女孩感染肺炎，治疗后却不见好转，是谁在幕后作怪？
社区获得性肺炎（CAP）是一种临床常见的呼吸道疾病，大部分患者需要住院治疗，且成为因疾病加重入住ICU最普遍的社区感染性疾病。国内外关于CAP的诊疗指南较多，但在临床实践中，CAP的诊断、治疗却并非易事。下面这起案例中，16岁的女孩因发热、咳嗽、咯痰等入院，诊断为CAP后接受抗感染治疗，但初始效果却不理想。
是什么原因呢？诊断、药物、病原体还是其他原因？让我们跟随北京大学国际医院呼吸与危重症学科蒋延文教授，一起通过案例展开分析，重温CAP的诊断与治疗。
案例分享
一、病史简介
患者，杨某，女，16岁，于12月27日13:50入院。
主诉：发热10天。
- 患者10天前出现发热、畏寒、寒战、Tmax 39.0℃，伴头痛、乏力。
- 8天前出现咳嗽、白痰，给予头孢呋辛治疗1日，阿奇霉素治疗2日。
- 5天前咳黄痰、胸闷、体温波动在38.0-40.2℃之间。
- 外院查血象大致正常，胸片示“左上肺炎”，给予头孢呋辛治疗3日、阿奇霉素治疗2日。
- 病程中曾经反复使用“退热药物”。
既往史：体健；发热前曾去洗浴中心；无药敏史、无结核等传染病接触史、周围同学无发热史。
个人史：高中生，学习较为紧张。
二、入院检查
【体格检查】
- T：39.4 ℃，P：134次/分，R：35次/分，BP：100/55mmHg。
- 神志清，精神差，高热面容，呼吸浅快。
- 浅表淋巴结未触及肿大，无皮疹。颈软，口唇无明显紫绀，咽后壁稍充血。左肺触觉语颤增强，左上肺叩诊实音，左肺呼吸音减低，右肺呼吸音清，未闻及明显湿罗音。心率134次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。
- 腹部查体（—）。
【实验室检查】
- 血常规：WBC 8X10^9/L、 N 87%、L 13% 、HB 112g/L ，Plat 128X10^9/L ；
- 炎症标志物： CRP 158mg/L 、 ESR 53mm/H 、PCT 2 ng/ml
- 肝肾功能电解质： ALT 56 IU/L、 ALB 28 g/L、Na 130 mmol/L 、Cl 97 mmol/L、 BUN 8.2 mmol/L 、 Cr 54 umol/L
- 心肌损伤标志物：BNP 75pg/ml、CTNI 0.05ng/ml、CKMB 1.2ng/ml
- 出凝血功能： D-dimer 19000 ng/ml
- SPO2 89% (未吸氧）
- 血气分析（FiO2 29%）： PH 7.49 ，PCO2 26.7mmHg，PO2 70.6mmHg
- 甲流：（－），糖化血红蛋白结果在正常范围内。
【辅助检查】
- 胸腔超声：左侧胸腔积液（最大液深5cm）。
- 心电图、心脏超声无异常。
- 肺部CT示：肺炎
三、入院诊断
- 临床分析： 患者年轻女性，社区发病，急性起病，以“发热10天”为主诉就诊，病程中出现咳嗽、咯痰、胸闷、头痛、乏力等临床表现，外周血白细胞正常，中性粒细胞、CRP、PCT等相关炎症指标明显升高；转氨酶升高；动脉血气分析低氧血症；胸腔超声示左侧胸腔积液，肺部CT提示肺炎征象，给予抗感染治疗效果不佳，短期内病情加重。综合临床表现及实验室、辅助检查结果等，患者符合CAP临床诊断标准，初步诊断首先考虑CAP（重症）。
- 入院诊断
- 重症肺炎，胸腔积液
- Ⅰ型呼衰
- 肝功能异常
- 低钠血症
- 低蛋白血症
四、初始治疗方案
临床分析：患者16岁，无基础疾病，此类人群CAP感染最常见病原体为肺炎链球菌，其次还包括金葡菌、流感病毒、腺病毒、军团菌等。结合患者年龄、基础疾病、实验室检查、病情严重程度等综合因素，经验性用药首先推荐①青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、头霉素类、氧头孢烯类、厄他培南联合大环内酯类；②呼吸喹诺酮类。
初始诊疗方案：①给予美罗培南（1.0 静点 Q8H）+阿奇霉素（0.5 静点 QD）；②对症治疗；③完善实验室检查，明确病原体。
五、诊治过程、进一步检查及治疗反应
按照CAP诊疗思路（六步法），启动经验性抗感染治疗72h后，应动态评估CAP经验性抗感染效果，评估内容包括临床表现、生命体征、一般实验室检查结果、微生物学指标、胸部影像学5个方面。如果初始治疗失败，应及时查找原因，调整诊疗方案。
1、体温：波动在38.0-40.0℃之间。
2、各项检验、辅助检查结果
①血常规、炎症标志物等指标变化情况：
②肾功能：24小时尿蛋白定量 0.7 g、尿蛋白浓度 0.28 mg/L，肌酐值在正常范围。
③病原学检查结果：
- 多次痰涂片示：G+球菌 少量
- 抗酸杆菌（-）、结核菌素抗体（-）
- T-SPOT、G试验、GM试验均（－）
④肺部CT：（第1天与第8天比较）
3、临床分析：经过一周抗感染、对症治疗，患者体温仍较高(波动在38.0-40.0℃之间)，炎症标志物无明显改善，肺部影像学也无明显改善，提示CAP初始治疗失败。另外，肝肾功能检查提示患者存在肝肾功能损伤。对初始治疗失败的原因和肝肾功能损伤的原因进行分析，考虑为：
- 使用的抗菌药物未覆盖病原体或不敏感，病原体是否为MRSA？军团菌？干酪性肺炎？
- 是否存在其他疾病，如肺炎型肺栓塞？机化性肺炎？免疫系统疾病？
4、采集胸水、气管镜肺泡灌洗液进行相关检查，同时开展其他检查，进一步查找病因，明确病原体。检查结果如下：
- 胸穿：①常规：比重 1.03 WBC计数0.5X10^9 单核细胞 96%；②生化：总蛋白 39g/L，白蛋白 20g/L，GLU 7.2mmol/L ，LDH 2277U/L，ADA 38U/L；③胸水涂片（-）；④胸水病理（-）。
- 支气管肺泡灌洗液：①抗酸杆菌（-），②灌洗液涂片（－），③灌洗液GM试验（－）；④灌洗液病理（－）。
- PPD（-）。
- 抗核抗体(-)，dsDNA抗体(-)，ANCA(-)。
- 嗜肺军团菌抗体IgM （+）。
5、根据各项检查结果、患者临床表现和治疗反应，调整抗感染药物。经和家属反复沟通并签署知情同意书后，给予可乐必妥（左氧氟沙星）0.5 静点 QD。
【住院第二周】
1、体温：波动在38.0左右，最高为38.8℃。第13天开始，体温逐渐下降至38℃以下。
2、血常规、炎症标志物等指标变化情况：
【住院第三周】
1、体温：再次出现上升情形，最高达39.8℃。
- 血常规： WBC 3.2×10^9 /L NE 39% L 38% HB 116 g/L
- PCT 0.02ng/ml CRP 68mg/L
- D-D 420ng/ml
3、肺部CT：（第8天与第22天比较）
4、临床分析：采取抗感染、对症治疗中，患者体温下降后又再次升高，出现波动，外周血WBC、NE%较前降低，分析的可能的原因为：①合并上呼吸道病毒感染？②继发真菌感染？
5、再次完善相关检查，明确病原。检查结果：①痰涂片：可见真菌孢子及菌丝；②痰培养：无名假丝酵母菌。根据检查结果调整治疗方案，在原有抗细菌治疗基础上给予静点氟康唑抗真菌治疗。
【住院第四-五周】
1、体温：自住院第24天开始，患者体温逐渐下降，住院第30天（联合抗真菌治疗一周）后，体温恢复正常，维持在36.0-37.2℃。
血常规：WBC 6.3×10^9 NE 63% Hb 118g/L
血生化：肝功、白蛋白、尿素氮、血钠等均在正常范围
CRP 18mg/L
D-D 130ng/ml
六、最后诊断
1、重症肺炎（军团菌肺炎）
胸腔积液
肝功能异常
低钠血症
低蛋白血症
2、I型呼衰
七、肺部CT随访
经验与体会
本例患者最终诊断为军团菌肺炎。通过这起案例，蒋教授向我们分享了一些军团菌肺炎的知识。
一、军团菌及军团菌肺炎
军团菌是一种需氧革兰阴性杆菌，广泛存在于天然水源和土壤中，也可寄生于冷热水管道系统。当水温在31~36℃，水中又含有丰富有机物时，军团菌可长期存活。人类因吸入被军团菌污染的气溶胶而被感染。淋浴器、空调设备的冷却水塔、水龙头、湿化装置以及喷泉常常是导致军团菌肺炎的感染源。本起案例中，患者在发病期曾去过洗浴中心，不排除是在洗浴中心通过淋浴头或其他水源感染军团菌。
军团菌是引起重症CAP常见病原体，国内资料显示，军团菌肺炎在CAP中所占的比例为5.08%。军团菌肺炎常发展为重症，住院的军团菌感染者近50％需人住ICU，病死率达5%~30%。目前检测军团菌感染的手段非常有限，如军团菌尿抗原检测在很多医院（尤其是基层医院）还未开展，因此，军团菌肺炎被认为是临床最容易误诊的病原体，诊疗上需引起高度重视。
二、军团菌肺炎的临床表现
军团菌肺炎患者的临床表现差异性很大，临床症状及胸部影像学表现均缺乏特异性，如合并腹泻、精神神经系统症状、低钠血症等肺外表现对诊断军团菌肺炎有一定帮助。早期症状不典型，一般表现为发热、寒战、头痛、肌痛、腹泻、干咳等，严重者可出现呼吸困难、ARDS、休克等。全身症状重、常出现多系统损害。
《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》建议，当成人CAP患者出现相对缓脉的发热、急性发作性头痛、非药物引发的急性意识障碍/嗜睡、非药物引起的腹泻、休克、肝肾功能损害、低钠血症、低磷血症、对β内酰胺类抗菌药物无应答时，要考虑军团菌肺炎的可能。
三、军团菌肺炎治疗
目前可用于治疗军团菌感染的常用药物包括喹诺酮类、大环内酯类、多西环素，另外替加环素、复方新诺明及利福平也被证实对军团菌感染有效。IDSA/ATS指南推荐，对于重症军团菌CAP患者，首选氟喹诺酮类或阿奇霉素，备选多西环素治疗。
我国非典型病原体对大环内酯类药物高耐药率，这是我国CAP有别于其他国家的一个特点。耐药的非典型病原体感染可使患者发热时间及抗感染疗程延长，影响预后。喹诺酮类药物对非典型病原体多敏感，是军团菌感染的重症CAP患者的首选。也有研究表明，与大环内酯类相比，左氧氟沙星治疗军团菌重症CAP平均住院时间更短，安全性更好。因此，本案例中选择使用左氧氟沙星。
蒋教授告诉我们，值得注意的是，大多数氟喹诺酮类说明书均提到，该药不宜用于18岁以下的儿童。18岁以下儿童使用时必须满足以下几个条件：①目前无其他安全有效的治疗药物可用；②药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者；③儿童使用氟喹诺酮药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊，在充分权衡利弊后谨慎使用；④应通过医院药事管理委员会及伦理委员会审批备案，并签署知情同意、避免医疗纠纷。
小结
CAP是一种常见呼吸道疾病，由于多种因素，6%～24%的CAP患者可能出现初始治疗失败，重症CAP患者初始治疗失败发生率更高。CAP初始治疗失败严重影响患者预后，容易导致患者病死率升高、使用抗菌药物时间延长、住院时间延长等。作为临床医师，我们应遵循指南，根据患者具体情况，从多个环节准确评估病原体及其耐药性，警惕特殊病原体感染可能，根据治疗效果调整诊疗策略，利用各种治疗手段提高初始治疗成功率，降低病死率。
军团菌是引起社区获得性肺炎的主要致病菌之一，且容易发展为重症。我们应提高对军团菌肺炎的认识，对疑诊患者尽早进行病原学检测，做到早诊断，精准治疗。