小孩发热伴淋巴结肿大 结果却“阳奉阴违”？

周六早晨，伴随着长沙延绵数日的阴雨天气，我们穿戴好白大褂，开始了新一天的工作。虽然是周末，但血常规标本依旧不少，临近下班正准备松口气时，一例特别的血常规结果映入了我的眼帘。

图1. 患儿血常规结果

门诊6岁儿童，其白细胞计数轻度升高，淋巴细胞显著增多，仪器报警提示“原始细胞/异常淋巴细胞？”及“异型淋巴细胞”。这样的散点图让我心里一沉，暗想到“该不会是恶性血液病吧？”。按照复检流程，我立马进行了推片处理。自动阅片机DI60分类结果如下，其中形态异常淋巴细胞占20.2%。

图2. 患儿外周血形态异常淋巴细胞在DI60及显微镜下形态

显微镜下直接观察，可见这类细胞大部分体积较大，胞质丰富呈浅蓝色或蓝色，有透明感，胞质边缘处着色较深呈裙边状似Ⅱ型异型淋巴。此外还有少数细胞，胞体较大，胞质丰富呈深或灰蓝色泡沫状，似Ⅰ型异型淋巴。

综上描述，血涂片中可见至少两种形态的类似异型淋巴样细胞，这与肿瘤性淋巴细胞形态基本保持一致的特点是不同的，因此高度考虑为异型淋巴细胞增多。正常情况下外周血异淋<2%，其增多常见于：传染性单核细胞增多症、病毒性肺炎、流行性出血热等病毒性感染或过敏原刺激。考虑这是一个儿童患者，且异淋比例高达20.2%，因此传染性单核细胞增多症可能性较大。

该病是由EB病毒（下称EBV）感染引起的急性自限性传染病，多发于学龄前和学龄儿童，典型的临床三联征为发热、咽峡炎和淋巴结肿大。由于病变涉及全身各个系统，临床表现变化多端，早期常易误诊或漏诊。但查看患儿其它结果时，却让我陷入了矛盾中。儿科实验室EBV抗体居然是阴性的，难道不是传单而是支原体肺炎？虽然肺炎支原体感染也可出现异淋增多，但比例一般不会太高。难不成今天真是井底的蛤蟆上井台——大开眼界了？

图3. 儿科实验室病原体血清学检查结果

但打破砂锅问到底的个性没能让我妥协，会不会是检验误差或者抗体还没产生呢？这时我想到传单患者还常伴随肝损伤，于是用该份血常规标本离心后加做了AST、ALT检测，结果的确是明显增高的！为了进一步印证我的猜测，我带着疑问给诊疗卡上留下的电话打了过去。

“您好，请问是XX的家长吗？我们这边是门诊化验室，看到您小孩的血常规有些问题，想问问他是哪里不舒服来看的病？”

小孩妈妈接的电话：“她就是因为有颈部淋巴结肿大、发热才来的看医生，但是现在暂时还没查到原因。要下午拿结果给教授看才知道。”

“有什么问题？能告诉我严重吗？”孩子妈妈焦急的问道。

“先别着急，血常规结果比较像传染性单核细胞增多症，这个你可以自己上网查下。虽然EBV抗体阴性，但我建议您跟教授说下做一个EBV核酸检测看看。”

“哦，好的。谢谢你！”

下周一上班时，可以看到患儿确实做了EBV核酸检测，其拷贝量明显升高。至此，幕后黑手被揪出，可以基本确认这就是一个传染性单核细胞增多症。

总结

儿童非肿瘤性EBV感染性疾病主要包括传单、慢性活动性EBV感染、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。其中传单最为常见，由于EBV主要通过唾液传播，当成人亲吻或口对口喂食均可导致儿童感染，故又称“亲吻病”。

传单是一种预后良好的自限性疾病，少数可出现严重并发症，如噬血综合征等。目前EBV感染的实验室常用诊断方法包括特异性抗体检查和病毒核酸载量检测。

在EBV感染后，首先合成的抗原是EB核抗原（EBNA-l-Ag），其次是早期抗原（EBV-EA）和壳抗原（EBV-CA）。但由于EBNA在B细胞被破坏后才能与免疫系统接触，因此抗EBV-CA和EBV-EA抗体反而比抗EBNA抗体检出更早。

其中VCA-IgM、VCA-IgG、VCA-IgA抗体是最主要的检查类型。本病例中检查的就是VCA-Ig M抗体，其出现最早，约2周达峰值，可反映新近感染，约持续4~8周，最长达2~3月。VCA-Ig M抗体敏感性高及特异性强，与传单的关系最为密切，但为何在本例中却是阴性呢？

可能有以下几个方面原因：

1、部分患儿入院检查时已是发病后数日，或先行接受抗病毒治疗，因此导致VCA-IgM无法准确检测而导致漏诊或误诊；

2、由于免疫状态差异，有些患儿VCA-IgM产生延迟，少部分患儿VCA-IgM持续阴性；

3、临床上过早（如发病1周内）检测EBV抗体容易出现假阴性。

EBV感染人体后，就会进入淋巴细胞中建立潜伏感染，终身携带。核酸载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染。活动性感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的核酸载量，而健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的核酸载量，而在其血清或血浆中检测不到的。本例患儿血清中可检测到高水平核酸载量，说明是活动性感染。

既然核酸检测比抗体敏感性高，那还有必要检测抗体吗？当然有必要，其实这两项检查都有它们的局限性。在无血清EBV特异性抗体检测结果的情况下，单纯EBV-DNA阳性，不能确定为EBV原发感染还是潜伏感染再激活。而不同的抗体类型不仅可以鉴别原发感染还是继发感染，还能帮助判断病情的发展阶段。低亲和力的VCA-IgG在初次感染的早期出现，也可作为初次感染的诊断指标。EBNA-IgG和高亲和力的VCA-IgG都在感染后期才出现并可终生携带，被视为恢复期或既往感染的指标；对于免疫功能正常的个体，EBNA-IgG与VCA-IgG结合可用于初次感染和复发感染以及感染时相的判断。

结束语

我认真的去看，戴着厚厚的镜片去仔细地辨识。

我努力的去学，在这浩瀚的医学海洋中艰难地探索。

直到多年之后，我才渐渐地发现，原来在这些字符和图形之中竟隐约藏着“生命”二字。