东华大学在抗氧化、抗炎联合治疗类风湿关节炎领域获新进展

近期，东华大学化学化工与生物工程学院史向阳、沈明武教授课题组在抗氧化、抗炎联合治疗类风湿关节炎领域取得重要进展，相关成果以《功能化树状大分子包裹金纳米颗粒用于类风湿关节炎的靶向抗氧化抗炎联合治疗》（Targeted Combination of Antioxidative and Anti-InflammatoryTherapy of Rheumatoid Arthritis using MultifunctionalDendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles as a Platform）为题，发表于国际著名期刊《Small》上。我校系论文第一完成单位，第一作者为化学化工与生物工程学院博士生李锦。

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种以侵蚀性关节滑膜炎为主要临床表现的慢性自身免疫疾病，其致病机制较为复杂。目前，RA的抗氧化与抗炎研究主要以单一药物治疗或联合用药治疗为主，难以避免的毒副作用和单一化疗治疗效果受限等缺陷。构建新型多功能纳米药物用于RA的抗氧化、抗炎的联合治疗有望实现RA的增强治疗。其中，以小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）介导的RNA干扰（RNA interference, RNAi）基因治疗技术因其治疗特异性强和毒副作用小而受到研究者的青睐。

针对以上问题，史向阳、沈明武教授团队利用表面可多功能化定制修饰的聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子作为基础平台，在其表面修饰1,3-丙烷磺酸内酯（1, 3-PS）形成具有抗污性能的两性离子，并通过酰胺键共价修饰聚乙二醇化的叶酸（FA-PEG-COOH）和聚乙二醇化的生育酚琥珀酸酯（TOS-PEG-COOH），以获得的功能化PAMAM树状大分子为模板，在其内部包裹金纳米颗粒进而获得功能化的树状大分子包裹的纳米金颗粒（dendrimer-entrapped gold nanoparticles,Au DENPs）。将该Au DENPs作为载体负载治疗性基因TNF-α siRNA实现了对RA的增强的化疗/基因治疗联合治疗（如图所示）。研究结果显示：1,3-PS的修饰赋予了纳米载体优良的抗污性能，实现了血清增强型基因转染和TNF-α基因沉默；FA的修饰提高了纳米载体对炎症巨噬细胞的靶向特异性；构建的α-TOS和TNF-α siRNA共传递体系既高效清除了ROS又联合抑制了TNF-α细胞因子的表达。

（Au DENPs/TNF-α siRNA复合物的制备及其对RA实现增强型化疗/基因联合治疗示意图）

在此基础上，该团队进一步探索了功能化树状大分子/TNF-α siRNA复合物在胶原诱导型关节炎（CIA）小鼠模型的体内治疗效果。通过关节腔注射给药，完成了酶联免疫吸附测定、实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹测定，结果显示关节病灶部位的TNF-α细胞因子联合抑制效果明显，而且关节部位显微CT（Micro-CT）成像和组织学切片染色分析表明，相对于单一治疗组，化疗/基因联合治疗组表现出更强的促炎性细胞因子抑制和关节骨侵蚀抑制作用。组织病理学实验表明Au DENPs/TNF-α siRNA复合物不会对CIA小鼠的主要器官造成明显损伤，毒副作用小。

该研究利用功能化修饰的树状大分子包裹金纳米颗粒为平台，用于类风湿关节炎的化疗和基因联合治疗研究，其研究成果为提高类风湿关节炎的抗氧化、抗炎治疗提供了新的策略。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委政府间国际合作等项目的资助。

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