急性髓细胞白血病的新药治疗

作者：金洁

单位：浙江大学附属第一医院血液科

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的血液系统恶性肿瘤，具有高度异质性。随着二代测序技术的推广应用，发现绝大部分AML患者至少具有一种基因突变，许多突变基因不仅成为AML的预后判断因素，也可作为AML的治疗靶点。近年来，靶向药物在AML领域的突破值得关注，包括FLT3抑制剂、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂和异柠檬酸脱氢酶1、2（IDH1/2）抑制剂等在内的多种药物单药及联合应用极具发展前景、令人期待。

1.小分子靶向药物

分子靶向药物单独或与传统化疗药物联合成为白血病治疗的新方向

1.1 FLT3酪氨酸激酶抑制剂

约20%的AML患者合并FLT3突变，正常染色体核型的AML患者中FLT3突变的比例高达近1/3。目前已开发了不少FLT3酪氨酸激酶抑制剂，其中被FDA和欧盟批准用于AML治疗的是米朵妥林。该药的临床研究（RATIFY）历时10年，共纳入3277例患者进行了FLT3突变筛查，结果FLT3-ITD或TKD阳性的AML患者共717例符合入组，随机分为米朵妥林联合DA方案与安慰剂联合DA方案两组，结果显示，米朵妥林组4年总生存率（OS）明显高于安慰剂组（51.4%：44.3%，HR 0.78，P＝0.009）。该结果确立了米朵妥林在FLT3阳性AML中的治疗地位，这也是FDA批准该药的主要依据。目前FLT3-ITD和FLT3-TKD突变已经作为初发AML的常规筛查，如果阳性可以在联合化疗方案中加入米朵妥林。奎扎替尼是二代FLT3激酶抑制剂，临床试验显示奎扎替尼治疗复发/难治AML取得较好的疗效，总完全缓解（CR）率达44%，其中1/3的患者成功桥接到干细胞移植。一项Ⅱ期临床研究采用奎扎替尼单药治疗伴FLT3突变的老年AML患者，获得57%的总体CR率。目前奎扎替尼联合标准化疗方案的临床研究正在进行中，有望成为合并FLT3突变的AML患者的较好选择。除此之外，其他新的特异性FLT3抑制剂单药或联合治疗均在临床试验进行阶段，相信会给FLT3阳性AML患者带来福音。

1.2 IDH1/2

IDH1/2是催化异柠檬酸氧化生成α酮戊二酸（α-KG）的关键代谢酶，2009年在AML中首先发现。IDH突变导致酶活性受影响，不能催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-KG，导致癌性代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）聚集。2-HG可竞争性抑制α-KG，从而抑制TET2的活性，导致表观遗传学异常以及细胞分化阻滞。约15%～20%的初诊AML患者存在IDH1/2突变，老年AML患者更加常见。靶向抑制剂Ivosidenib（IDH1抑制剂）和Enasidenib（IDH2抑制剂）分别对IDH1与IDH2突变AML具有治疗作用。

1.2.1 Enasidenib

Enasidenib是一种口服的靶向IDH2突变选择性抑制剂，对R140Ｑ和R172K均有抑制作用，也是首个IDH突变抑制剂。于2017年8月被FDA批准，主要基于一项针对IDH2突变患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其结果提示口服Enasidenib单药使复发难治的IDH2突变AML患者CR率达19.6%，总有效率高达38.8%，首次缓解中位时间1.9个月，中位OS为8.8个月，R140突变与R172突变患者疗效相似。患者治疗后的CR率与体内2-HG减少程度相关。Enasidenib治疗相关的3/4级的毒副作用包括高胆红素血症（占10%）、血小板减少（占7%）和IDH分化综合征（占6%）。其他常见不良反应还包括恶心、腹泻、乏力、食欲减退等，主要为1/2级。需要特别注意的是分化综合征，一般服药后数天出现，最迟在治疗5个月时亦有报道，当观察到非感染性的白细胞快速升高时，医生需要有足够的警觉性，尽早给予患者糖皮质激素和羟基脲治疗。

1.2.2 Ivosidenib

Ivosidenib（AG-120）是IDH1抑制剂，Ivosidenib单药在复发难治伴IDH1突变的AML中显示了很好的疗效。125例患者口服500MGIvosidenib，结果CR率为21.6%，CRH为8.8%，总有效率（CR＋CRH）为30.4%。有效患者的中位持续有效时间为8.2个月，CR患者中位持续缓解时间为9.3个月，所有患者均出现不良反应，其中3/4级的不良反应包括贫血（占20.1%）、中性粒细胞减少伴发热（占29.1%）、ＱT延长（占10.1%）。IDH分化综合征发生率为9.6%（均＜4级）。

目前，Ivosidenib和Enasidenib与标准化疗联合治疗IDH1/2突变的初发AML的临床研究正在进行，初步显示疗效显著。Ivosidenib与标准化疗联合治疗IDH1突变的初发AML患者CR＋CRI/CRP为91%；Enasidenib与标准化疗联合治疗IDH2突变AML患者，CR＋CRI/CRP为67%。此外，Ivosidenib和Enasidenib联合低强度药物如小剂量阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷的临床试验正在进行，相信会有令人满意的结果。

1.3 BCL-2抑制剂

BCL-2是BCL-2蛋白家族的一员，通过线粒体膜通透性的改变参与细胞凋亡的调控，AML在内的多种血液恶性肿瘤的共同机制是BCL-2蛋白过度表达，导致抗凋亡通路异常，选择性抑制BCL-2可导致AML细胞的死亡。维奈妥拉Venetoclax（VEN，ABT199）是一种选择性、强效、口服的小分子BCL-2抑制剂。其在慢性淋巴细胞性白血病中被发现具有显著的活性，而最初被FDA批准用于携带有17P缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病的单药治疗。最近，因VEN联合低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物（HMA，阿扎胞苷或地西他滨）在老年AML的治疗中取得了令人振奋的结果，于2018年11月被FDA快速批准用于不耐受化疗的初发老年AML患者。最新临床数据显示，在初发老年白血病中，VEN联合低剂量阿糖胞苷的CR/CRI率为62%，而Venetoclax联合HMA的CR/CRI率更高达73%。在VEN（400mg或800mg）联合HMA临床试验中，共入组145例老年初发白血病患者，中位年龄为74岁，其中49%患者具有不良预后的细胞遗传学。所有患者（所有剂量）CR＋CRI率达67%，在VEN400mg＋HMA队列中CR＋CRI率为73%，其中NPM1突变组CR＋CRI率最高91%，其次分别为IDH1/IDH2突变组72%，FLT3突变组71%，TP53突变组最低47%。总体CR/CRI率平均反应持续时间为11.3个月，中位生存时间为17.5个月，第1次反应的中位时间为1.2个月，最佳反应时间为2.1个月。多参数流式细胞术评估显示，29%的患者MRD阴性。所有患者没有发生肿瘤溶解，3级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（43%）、血小板减少症（24%）、菌血症（8%）和肺炎（13%）。

VEN联合HMA治疗复发/难治性白血病（R/R-AML）的疗效也相当不错，目前公布数据主要来自2项回顾性分析：来自美国CITYOFHOPE的数据显示，35例R/R-AML患者，其中33例VEN＋地西他滨，2例VEN＋阿扎胞苷，结果显示总有效率为64%，17例（48.6%）患者达CR/CRI；另一项来自MDANDERSON癌症中心，39例R/R-AML患者接受VEN＋HMA，26%患者达CR/CRI。目前正在进行一项比较VEN＋阿扎胞苷和VEN＋安慰剂疗效的随机、双盲、Ⅲ期临床试验（NCT02993523），期待有令人鼓舞的临床结果。

2.CD33单抗

Gemtuzumab Ozogamicin（GO），吉妥珠单抗与抗原CD33特异性结合后可被髓细胞“内化”，在髓细胞的溶酶体内通过水解作用释放刺孢霉素。刺孢霉素导致DNA双链断裂，诱导细胞死亡。吉妥珠单抗起初获得了美国FDA的加快批准用于治疗首次复发的，不适合接受强烈化疗的CD33阳性的AML患者。但西南肿瘤研究组的研究显示，吉妥珠单抗联合标准化疗增加年轻AML患者的早期死亡。这一研究结果导致吉妥珠单抗被召回。之后的研究则主要集中于吉妥珠单抗联合化疗对老年AML患者的疗效。标准剂量的化疗联合吉妥珠单抗（5mg，每疗程第1天）可能降低老年AML患者复发率从而改善生存。一项Ⅲ期临床研究采用GO（3mg/m2，第1，4，7天）联合标准DA方案（柔红霉素60mg/m2）治疗70岁以上老年AML患者。与DA方案治疗组比较，GO联合DA方案组2年无事件生存率达41.4%。小剂量阿糖胞苷联合吉妥珠单抗（3mg/m2，每疗程第1天）可明显提高老年AML患者的缓解率，但未能改善长期生存。吉妥珠单抗治疗未能改善继发AML或伴不良预后核型的老年AML患者的预后。目前，吉妥珠单抗用于维持治疗尚缺乏临床数据的支持。

3.CPX-351

CPX-351是阿糖胞苷与柔红霉素混合的脂质体，按4：1的配比制成。目前报道的309例60～75岁AML患者使用CPX-351治疗的3期临床试验，对照组为DA方案，柔红霉素的剂量为60MG/M2，D1～3，阿糖胞苷剂量为100mg/m2，D1～7；治疗组使用100单位的CPX-351，D1，3，5，100单位的CPX-351相当于100mg阿糖胞苷和44mg柔红霉素，结果发现治疗组CR＋CRI率为47.7%，对照组为33.3%，OS也是获益的，此外，60天的死亡率由对照组的21.2%下降至13.7%，其他不良反应相当。

新的靶向药物为AML的治疗带来了新的选择与希望。除了BCL-2抑制剂的应用不需要依据靶点突变结果，现有很多药物如FLT3抑制剂、IDH抑制剂、剪接体突变抑制剂、RUNX1抑制剂都需要依据一代、二代测序或多重基因表达谱分析的结果来选择。目前这些检测耗时较长，尚有待改进。另外，新的靶向药物是单药还是与化疗联用，达到缓解后是继续维持还是桥接移植，长期应用不良反应如何，这些问题都是值得关注和探索。

AML是一异质性肿瘤，治疗应个体化，除了年龄、细胞数量、细胞遗传学异常、前驱是否有骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等疾病外，还应依据患者的基因检测结果来进行精准分层，细化治疗方案。对于部分具有靶点的患者，将来或许可以考虑2种靶向药物联合，如Ivosidenib和Enasidenib与BCL-2抑制剂联合，实现去化疗治疗。

来源：临床血液学杂志2019年第32卷第3期

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