肠道菌群与儿童过敏性疾病
儿童过敏性疾病主要包括变应性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、变应性胃肠炎等，近年发病率呈上升趋势。2006年世界变态反应组织公布了在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏是一个动态发展的过程，有学者称这个现象为过敏历程，婴幼儿以食物过敏和特应性皮炎为主，随着年龄增长，变应性鼻炎、支气管哮喘等疾病逐渐占主要地位。
也有学者认为，在不同人群中，过敏性疾病的发生顺序可能不同，例如特应性皮炎和哮喘可同时存在于过敏的最早阶段，提示在过敏性疾病的发展过程中，除过敏历程外，可能存在不同的疾病表型。
一、肠道菌群生物学意义
既往认为胎儿时期肠道是无菌的，然而近期有研究发现，健康新生儿其母亲孕期羊水、胎盘、胎膜及脐血中也有细菌存在。生后数小时各种菌群开始按一定顺序在肠道定植，在大约3岁时形成与健康成人类似的稳定菌群。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，主要分布于结肠，其中可采用分子生物学技术鉴定的有1000～1150种。出生后2～3年是肠道菌群建立和达到平衡的重要时期，分娩方式、双胎或多胎的出生顺序、喂养方式、环境因素和应用抗生素等均可影响生命早期肠道菌群的建立，肠道菌群建立以后是相对稳定的，但也受抗生素等外部因素的影响而变化。
肠道菌群对免疫系统的作用主要有以下方面：
（1）肠道和全身免疫系统的发育成熟，动物实验显示这一作用主要是通过树突状细胞（dendritic cell，DC）实现的，有研究显示，益生菌能上调髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）表达CD80、CD86、CD40和MHC－Ⅱ类分子，增加IL-10的释放。
（2）刺激肠道分泌sIgA；slgA可黏附于肠道黏液层，阻止病原微生物黏附于肠上皮细胞，并促使其随肠道蠕动排出体外。
（3）维持和增强肠道屏障；肠道菌群可通过占位性保护效应、营养竞争、产生有机酸和抑菌物质等机制发挥生物屏障功能，还可通过促进肠上皮细胞发育成熟、肠黏膜修复和黏蛋白合成与分泌等机制维持机械屏障。
（4）参与免疫耐受的形成；这一作用主要是由Toll样受体（Toll－like receptor，TLR）途径介导，通过调节DC实现的。有动物实验证实，肠道菌群紊乱可导致过敏性疾病的发生。
二、过敏性疾病的发生机制
过敏性疾病的发生取决于遗传和环境两种因素，人类基因表型不可能在短时间内发生明显变异，故认为环境因素对于近年来过敏性疾病发病率增高更为重要。经典的“卫生假说”认为，生命早期细菌、病毒、寄生虫等微生物的暴露减少，导致免疫系统发育异常，进而增加了患过敏性疾病的可能性。“Thl／Th2细胞功能失衡”是“卫生假说”的免疫学基础（Th：辅助性T细胞）。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1型细胞因子的释放，胎儿及出生时免疫反应表现为Th2型优势，随着生后环境中抗原的刺激，免疫反应逐渐向Th1型转化，达到“Th1／Th2平衡”。由于公共及个人卫生条件不断改善，“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少，造成机体免疫反应向Th2偏移，Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子增高，刺激B细胞产生IgE和嗜酸性粒细胞活化、增殖，释放各种炎性介质和细胞因子，从而导致过敏性疾病的发病率增加。并非所有微生物的暴露对过敏性疾病都有保护作用，例如，呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒等一些呼吸道病毒感染对哮喘无保护作用。近年来研究发现，Th2介导的过敏性疾病和Th1介导的自身免疫性疾病（如1型糖尿病）发病率都呈上升趋势，不能完全用“Thl／Th2平衡”学说来解释上述现象。
生命早期抗原暴露减少，除导致“Th1／Th2平衡”偏移外，也延缓了免疫耐受的形成，这一机制在过敏性疾病的发生发展中也起到重要作用。有研究者提出“菌群学说”，认为工业化国家中抗生素使用和饮食变化引起肠道菌群紊乱，进雨影响菌群介导的黏膜免疫耐受，导致变应性气道疾病的发病率增加。
Rook和Brunet提出了“老朋友假说”，其中的“老朋友”指哺乳动物在经过长期进化后体内存活下来的相对无害的微生物，这些微生物被宿主免疫系统识别为无害，并对调节性树突状细胞（regulatory dendriticcells，regulatory DC）的成熟起关键作用，后者通过产生转化生长因子-β（TGF-β）和IL-1O促进调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的分化，使“老朋友”免受宿主免疫系统的杀灭，同时宿主对自身细胞、肠内容物、过敏原等产生耐受。一旦“老朋友”缺乏，自身细胞、肠内容物、过敏原等将与宿主发生免疫反应，导致过敏性疾病的发生。Thl7是最近发现的CD4+效应T细胞的亚群，能分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和TNF-α等多种细胞因子，在过敏性疾病的发生发展中也起到重要作用。IL－17诱导产生趋化因子IL－8，进而募集中性粒细胞浸润，另外，IL－17可能对哮喘患者气道腺体高分泌、气道高反应性及气道重塑起作用。皮肤屏障的损害对过敏性疾病的发生也起到一定作用。表皮层受损导致皮肤通透性增加，致使外源性抗原由皮肤进入，经表皮层朗格汉斯细胞等抗原提呈细胞的呈递，促发局部和全身的免疫反应，最终可导致过敏性疾病的发生。近年来多项研究显示，角质纤丝聚集蛋白（filaggrin，FLG）基因功能缺失性突变是导致湿疹和湿疹相关的过敏性气道疾病的高危因素。
三、肠道菌群与过敏性疾病的流行病学研究
早期经典的队列研究表明，过敏性疾病患儿和健康儿童肠道菌群组成存在显著差异，且肠道菌群紊乱先于过敏性疾病的发生。一项前瞻性研究对24例爱沙尼亚儿童和20例瑞典儿童分别于生后5～6日龄、1月龄、6月龄、12月龄进行菌群测定，并随访受试儿童2岁内过敏性疾病发生情况，发现日后出现过敏性疾病的患儿，其1月龄时肠球菌减少，3月龄时梭菌增高，6月龄时金黄色葡萄球菌增高，1年内多次测定双歧杆菌计数均偏低。这项研究表明，在过敏性疾病出现症状之前，肠道菌群紊乱已经存在，而非继发现象。Penders等统计了数项观察性研究，结果发现，梭菌属、肠杆菌科、链球菌属可增加过敏性疾病的发生风险。但目前尚未发现对过敏性疾病有明确促进或预防作用的菌种。近期一项采用分子生物学方法的研究表明，出生后第1个月肠道菌群多样性的减少与变应性湿疹的发生有关，然而，在过敏性疾病的发展过程中，整体菌群多样性的减少和特殊菌种的缺失相比，何者起更重要的作用仍需进一步研究。
四、益生菌对过敏性疾病的预防和治疗作用
世界卫生组织定义益生菌为给予一定数量、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。早期认为其作用主要是调节肠道菌群的构成，近年研究发现，益生菌可调控DC、自然杀伤细胞（NK cell）和Treg的功能。益生菌可黏附在肠上皮细胞表面并被派氏淋巴结捕获，进而直接调控DC的增殖和活化。益生菌可刺激mDC产生TNF－α和IL－6，促进机体免疫反应向Thl型转化，成熟DC还可通过分泌IL－12和IL-15诱导NK细胞活化、增殖和细胞毒作用。益生菌还可通过诱导Th1、Th3和Tr1类型的细胞因子起到减缓过敏反应的作用。孕妇和哺乳母亲服用乳酸杆菌，可以增加母乳中Trl类型细胞因子和TGF－β的含量。此外，益生菌能够通过增加上皮紧密连接蛋白，抑制上皮细胞凋亡，增加黏蛋白和sIgA的产生，促进抗生物肽的产生，与病原体竞争黏附等作用，维持肠道黏膜屏障功能。
最近挪威一项包含40614例样本的大规模队列研究表明，母亲孕期服用含益生菌乳制品的儿童，其3岁时过敏性湿疹、结膜炎的发病率较对照组降低，但哮喘的发病率无显著差异。然而，与此结果不同的是，至少有17项研究认为，益生菌对过敏性疾病的初级预防效果不确定，关于使用益生菌的剂量、最适给药时间、用药疗程等尚有很多疑问。
世界变态反应组织认为，益生菌在治疗或预防过敏性疾病方面尚无明确作用，没有一种或一类益生菌已被证实对过敏性疾病的防治有效，尚需进一步流行病学、免疫学、微生物学、基因组学和临床研究探索。
肠道菌群通过促进免疫系统发育成熟、刺激肠道分泌slgA、维持和增强肠道屏障、参与免疫耐受形成等机制调节机体的免疫功能。多项研究证实，过敏性疾病患儿的肠道菌群构成和正常儿童有明显差异，生命早期肠道菌群的紊乱先于过敏性疾病的发生。益生菌对过敏性疾病的影响主要是通过调节DC增殖、活化和细胞因子的释放实现的，然而尚无足够证据支持其用于过敏性疾病的预防和治疗。
王超颖（综述），吴良霞（审校）．肠道菌群与儿童过敏性疾病．国际儿科学杂志，2015，42（3）：261-64．