前沿：华人学者提出治疗白血病新方法，或可清除肿瘤干细胞
正常细胞和白血病患者的细胞，图片来自dr.f
撰文 | 叶水送
责编 | 李晓明
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白血病是一类恶性肿瘤，2012年，全球白血病患者高达35.2万人，我国是白血病的高发国家，每10万人中有4-6人患有白血病，其中40%是儿童。
如今白血病已经不是不治之症。常规的治疗，如放疗、化疗以及靶向药物，有较好的治疗效果。今年8月底，美国食品药品监督管理局（FDA）做出一个历史性的决定，批准了诺华集团的CD19－CART细胞疗法，用于治疗急性淋巴白血病患者（ALL）。
PGE1的化学结构，图片来自wikipedia
科学家们仍在探索新的白血病治疗方法。最近，来自美国爱荷华大学Carver医学研究院教授薛海辉及其团队，通过药物筛选平台，发现一种名为前列腺素E1（Prostaglandin E1, PGE1）的小分子药物，其对抑制慢性髓细胞白血病（CML）的小鼠以及人源化的小鼠模型有较好的治疗效果。由于PGE1很早就被美国FDA批准，因此其未来有望成为治疗CML白血病的新药物。相关研究以封面文章的形式发表在9月7日出版的Cell Stem Cell杂志上。
薛海辉及其团队在Cell Stem Cell杂志上的封面文章。图片来自cell.com/cell-stem-cell
据了解，尽管目前治疗CML白血病的药物有多达20余种被FDA批准上市，亦可较好地控制慢性髓细胞白血病患者，但仍不能根治患者的肿瘤干细胞。
“现在对CML白血病患者的常规治疗非常有效，已有几代药物了，它们主要抑制酪氨酸激酶的活性，但不能完全清除肿瘤干细胞，患者需要终身服药，才可控制症状，”薛海辉教授对《知识分子》表示，“我们的数据显示，存在这个可能性，即通过PGE1和迷索前列醇（Misoprostol）的复合抑制剂治疗，患者在服药一段时间后，即可将肿瘤干细胞完全清除掉，从而达到治愈的效果。”
前列腺素E1于1957年被分离出来，1981年被美国FDA批准上市。该药物可治疗儿童先天性心脏病，即通过血管注射可让动脉血管扩张，从而达到治疗的效果，另外它还也可治疗男性的勃起功能障碍疾病。
PGE1小分子影响肿瘤干细胞自我更新的分子机制，图片来自cell.com
既然前列腺素E1之前主要用于血管扩张，其又是怎样被发现对CML白血病患者有治疗效果? 薛海辉教授表示，“我们最开始是研究正常的造血干细胞，与此同时对肿瘤干细胞也很感兴趣，当时选择的疾病模型是CML。目前，肿瘤治疗有一个瓶颈，就是怎样特异性地靶向肿瘤干细胞，而对正常干细胞没有影响，在研究细胞转录时，我发现有两个因子：Tcf1和Lef1，如果将这个基因敲除，它对正常的干细胞影响很小，而对肿瘤干细胞影响较大，会导致肿瘤干细胞自我更新停止。于是我们从这一机制出发，通过小分子药物，模拟这个分子敲除的效果。当时我们利用一个数据库，可让不同的小分子药物处理不同的细胞，然后做基因的表达谱分析，发现了一些候选小分子，然后筛选出PGE1。”薛海辉教授进一步解释道，”在小鼠模型和人源化的CML小鼠模型中，这个小分子药物看起来效果都不错。”
前列腺素E1可用来治疗血管扩张，其对白血病干细胞的作用机制是否与之类似? 薛海辉教授表示，“它们的作用机制并不一样，在这项研究中，PGE1有特殊的受体: EP4，然后再作用于其下游基因AP-1，使其表达下调，从而控制肿瘤干细胞的活性。”
研究者进一步发现，目前已被美国FDA批准的药物: 迷索前列醇，也是EP4受体的激动剂，可以通过类似的途径，控制肿瘤干细胞的活性。迷索前列醇主要用于溃疡、产后出血。另外前列腺素E1和伊马替尼（Imatinib）的联用，对CML的动物模型，有更好的治疗效果。
针对前列腺素E1的下一步工作，薛海辉表示，“目前，我们准备在临床上，试验一下这个药物，因为它已被FDA批准，其毒理、药物动力学都研究得很清楚了，我们想看它对CML白血病患者有哪些真正的治疗效果。”
参考文章
Li FY, Xue HH et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. 2017. Cell Stem Cell. doi: 10.1016/j.stem.2017.08.001.
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