这口气有毒！空气污染增加乳腺癌风险？ | 乳腺癌资讯
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乳腺癌风险居然就在呼吸之间？乳腺癌的疗效和预后有了更强大预测工具，新显影剂和ctDNA了解一下！乳腺癌一周资讯第6期，全是新鲜出炉热腾腾的研究！
文丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
本周提要空气污染引发乳腺癌？看看最新研究怎么说！
乳腺癌治疗反应如何？全新显影剂了解一下！
乳腺癌患者预后如何？不如来问问ctDNA吧！
01
DOI: 10.1002/ijc.32308.
Key point
空气污染与乳腺癌之间的关系尚无定论，最近来自美国加州大学的研究纳入了居住在洛杉矶的5.75万名女性，使用多种方法和模型评估了她们居住地周围的氮氧化物、PM102.5等空气污染物的情况。在观察了近二十年后发现，在所有女性中乳腺癌的风险与NO、NO2、PM102.5的浓度呈正相关；居住在主干道周围500米以内的女性中，这些空气污染物能够增加21%-85%不等的乳腺癌风险，其中PM2.5带来的影响最为明显，日裔人群受到氮氧化物的影响更为显著。
图 1.1 研究发表在Int J Cancer
空气污染可能与癌症风险的增加有关，目前关于乳腺癌以及空气污染关系的研究很多，但不同的研究中采用了不同的空气污染评估方法，得出的结果也不尽相同。如来自欧洲和加拿大的研究使用土地利用回归（LUR）模型的评估结果认为NOx2的暴露与乳腺癌风险增加有关，单来自丹麦的研究则使用了离散建模和克里金插值法发现乳腺癌风险和氮氧化物、颗粒物无关。这几种方法各有优劣，而最近来自美国的研究则综合了这些方法，同时使用LUR、离散建模和克里金插值法这三种方法评估了空气污染和乳腺癌风险之间的关系。研究纳入了洛杉矶来自不同种族的57589名女性，从招募的1993-96年开始一直随访至2010年。结果发现空气污染与乳腺癌风险存在一定的关联。
图 1.2 不同方法检测的空气污染与女性乳腺癌风险的关系
在所有女性中的分析结果显示，乳腺癌风险的增加与LUR和克里金插值法评估的NOx2（每百万分之20）浓度增加正相关，但相关性并不显著，克里金插值法评估的PM10、PM2.53）浓度同样如此。难道空气污染对于女性的乳腺癌风险没有影响？
图 1.3 距离道路较近的女性乳腺癌风险更高
进一步的分析发现，居住在主要道路周边500米以内的女性，其乳腺癌风险与空气污染出现了显著的关联。
研究显示，里金插值法评估的NOx（HR 1.35, 95％CI 1.02-1.79）、NO2（HR 1.44, 95％CI 1.04- 1.99），PM10（HR 1.29, 95％CI 1.07-1.55）和PM2.5（HR 1.85, 95％CI 1.15-2.99）浓度的增加与乳腺癌风险的增加显著相关。而由LUR模型测定的NOx（HR 1.21, 95％CI 1.01-1.45）和NO2（HR 1.26, 95％CI 1.00-1.59）浓度增加同样会推高女性乳腺癌风险，估计风险增加的程度在21%-85%不等。
图 1.4 空气污染对不同种族、不同亚型乳腺癌风险的影响
亚组分析的结果显示，PM10浓度每增加10μg/m3则所有女性的ER-/孕激素（PR）-乳腺癌风险可能会增加25%（HR 1.25, 95%CI 0.96-1.63），其中对于日裔美国人的影响最大（HR 3.90, 95%CI 1.34-11.39）。ER+/PR+乳腺癌风险与NOx浓度增加相关；ER-/PR-乳腺癌风险与NO2浓度增加有关，与PM10和PM2.5浓度增加则显著相关。研究指出，总体上LUR评估的氮氧化物和主要道路附近的空气污染物与乳腺癌风险有关，对于不同中去和不同亚型的乳腺风险评估中也出现了有意义的结果。不过，还是有必要继续使用不同的评估方法、在不同种族的人群中探索环境中空气污染对不同亚型乳腺癌风险的影响。
REF:
Cheng I, Tseng C, Wu J, et al. Association between ambient air pollution and breast cancer risk: The Multiethnic Cohort Study. Int J Cancer. 2019 Mar 28. doi: 10.1002/ijc.32308.
02
乳腺癌治疗反应如何？
全新显影剂了解一下！
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2769.
Key point
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂与联合内分泌治疗是雌激素（ER）阳性转移性乳腺癌的重要治疗方法，不过目前尚未出现预测这一方案疗效的非侵入性方法。最近来自美国宾夕法尼亚大学的研究评估了两种新的核素显影剂18F-FLT和18F-ISO-1在检测治疗反应上的作用。同时使用两种显影剂能够达到互补的效果，18F-FLT对肿瘤细胞S期的变化更为敏感，而18F-ISO-1则对细胞周期停滞相关的变化更为敏感。这两种显影剂的联合应用或能够取代组织Ki-67检测的侵入行方法，无创地为ER阳性转移性乳腺癌患者的药物选择提供更多信息。
图 2.1 研究发表在Clin Cancer Res
内分泌治疗是治疗转移性ER阳性乳腺癌的主要手段，不过肿瘤的获得性耐药一直是治疗中的一大挑战。研究发现，这一耐药性产生的机制部分与细胞周期调节因子如Rb和细胞周期蛋白-D1的改变有关，并涉及被严格调控的CDK4/6。这些改变会导致细胞G1-S期改变并导致后来的细胞周期失调。
最近CDK4/6抑制剂的兴起在一定程度上改变了这一情况。CDK4/6抑制剂能够将肿瘤细胞的细胞周期阻滞在G1期，这一药物与ER抑制剂联用时，两者的协同作用能够抑制肿瘤细胞生长并最终使其衰老。
图 2.2 CDK4/6抑制剂和ER抑制剂联用对细胞周期的影响
不过，这一治疗也可能带来一定的毒性，并非所有的患者均能从这一治疗中获益。为了选择对于治疗更可能对治疗出现反应的患者，传统上需要通过反复组织活检的方法来检测组织中的Ki-67表达。这一侵入性的方法会给患者带来痛苦，还可能对肿瘤的异质性估计不足，因此需要一种无创、能全面评估肿瘤的方法。最近出现的两种新的核素显影剂18F-FLT和18F-ISO-1可能具有这样的作用。
图 2.3 CDK4/6抑制剂和ER抑制剂联用抑制细胞增殖
研究首先使用了6种乳腺癌细胞，分别检测了这些细胞在联用CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）和ER拮抗剂氟维司群（fulvestrant）治疗1、3、6天后的细胞增殖情况，发现其与这些核素显影剂的水平有关。哌柏西利敏感的细胞在治疗后均被发现18F-FLT的累积并在S期消失，而18F-ISO-1的变化以及G0期的停滞仅在长期治疗后才出现。
研究人员指出，两种核素显影剂在评估哌柏西利和氟维司群联合治疗时具有互补作用，在未来或能用于无创地评估转移性乳腺癌患者对于联合治疗的反应，避免了反复活检的痛苦以及局限性，为患者带来更好的治疗决策信息。
REF:
Elmi A, Makvandi M, Weng CC, et al. Cell-Proliferation Imaging for Monitoring Response to CDK4/6 Inhibition Combined with Endocrine-Therapy in Breast Cancer: Comparison of [18F]FLT and [18F]ISO-1 PET/CT. Clin Cancer Res. 2019 Jan 28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2769.
03
乳腺癌患者预后如何？
不如来问问ctDNA吧！
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1038.
Key point
随着临床级新一代测序（NGS）方法的逐渐成熟，使用组织和来自血液的ctDNA评估肿瘤患者基因改变成为可能。最近来自美国加州大学医学院的研究检测了62名晚期乳腺癌患者的ctDNA，其中38名患者还有组织的NGS测序结果。
对比这些结果发现，ctDNA的NGS检测结果中能够发现肿瘤相关的基因改变，最常见的是TP53和PIK3CA基因的改变，还会观察到EGFR的扩增。当ctDNA与组织的采集时间相差小于6个月时，两者之间的一致性更高。此外，ctDNA定量检测还能提供患者的预后信息，基因改变的程度与生存时间有关。
图 3.1 研究发表在Mol Cancer Ther
乳腺癌可能是最早出现“靶向”治疗的肿瘤之一，比如通过切除卵巢和药物拮抗治疗激素受体阳性的乳腺癌患者，对HER2阳性的患者使用相应的抗HER2治疗。随着越来越多肿瘤相关基因改变的发现，肿瘤的精准治疗时代渐渐到来，最近的NGS技术的出现，更是大大推动了这一进程。最近的NGS技术主要基于组织以及ctDNA，来自美国加州大学医学院的研究探索这两种技术对于乳腺癌治疗的意义。
研究纳入了62名晚期乳腺癌患者，她们之前接受治疗的中位数量为5种。62名患者有基于ctDNA的NGS检测结果，检测了54-70个不等的基因，其中38名患者还有组织NGS检测结果，检测了236-315个不等的基因。在ctDNA的检测结果中有42名患者具有特征性的改变，而组织NGS则在37名患者中检测出了有意义的改变。
图 3.2 ctDNA和组织NGS中检测出的肿瘤相关的基因改变
ctDNA的检测结果中，中位的有意义改变基因数量为1个（范围 0-7个），其中最为常见的是TP53（37%）和PIK3CA（23%）基因的改变。组织的检测结果中，中位的有意义改变基因数量为4个（范围 0-17个），其中最为常见的也是TP53（37%）和PIK3CA（24%）基因的改变。此外，在11%的ctDNA 患者中还检测到了EGFR基因的扩增，这一基因改变在组织的检测结果中并不存在。
图 3.3 组织和ctNDA的NGS检测结果稍有差异
比较ctDNA以及组织NGS的检测结果发现，当两个样本的采集、分离时间小于6个月时，两者之间的一致性会更好。ctDNA能够检测到48%在组织中检测到的改变，而在组织中则能检测到ctDNA中48%的改变。在排除了ER和ERBB2 改变，仅考虑其他具有可能临床意义的改变时，两者结果之间的重叠比例可以达到66%和95%。研究人员认为两种检测方法之间的差异可能与取样的时间间隔以及肿瘤异质性有关。
图 3.4 ctDNA定量分析能够提供患者的预后信息
进一步的研究考虑到了ctDNA的定量检测结果。分析发现，如果ctDNA的检测结果中基因改变的较多的患者往往预后会更差。具体而言，对于存在大于1个基因改变占ctDNA>5%的患者而言，其生存期就会较基因改变占ctDNA<5%的患者明显缩短（6.7月 vs 17.9月; P=0.01）。
研究人员认为，这两种技术能够提供互补的结果并对患者的预后有一定的提示作用。接下去应该开展前瞻性的队列研究对比两种技术的检测结果并评估它们对于患者预后的影响，从而为乳腺癌的患者的治疗决策提供更多有效的信息。
REF:
Shatsky R, Parker BA, Bui NQ, et al. Next generation sequencing of tissue and circulating tumor DNA: The UC San Diego Moores Center for Personalized Cancer Therapy experience with breast malignancies. Mol Cancer Ther. 2019 Mar 29. pii: molcanther.1038.2017. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1038.
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