妊娠和肺动脉高压（一）
作者 | 李宏亮 北京大学第三医院 危重医学科
来源 | 医学界急诊与重症频道
肺高压（Pulmonary hypertension，PH）是指静息状态下，右心置管（right heart catheterization，RHC）监测到的肺动脉压力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥ 25 mmHg[1]。资料显示，正常人静息时正常mPAP为14±3 mm Hg，正常上限约为 20 mm Hg[2]。
妊娠合并 PH 是一种病死率极高的产科危重症（25% - 56%）[3,4]，被世界卫生组织定义为 Ⅳ 级危险度，不建议继续妊娠[5]。孕妇结局通常不佳：高早产率（85 - 100%），胎儿发育迟滞（3 - 33%），流产率（7 - 13%）。
PH分类：
按照临床表现、病理学基础、血流动力学特征及治疗策略，临床上将 PH 分为下列五大组[6]：
1组：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），又包括肺静脉阻塞性疾病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和/或肺毛细血管瘤（pulmonary capillary haemangiomatosis，PCH）、新生儿持续肺高压（persistent PH of the newborn，PPHN）两个亚组。PAH的致病因素较多，但病理生理学机制类似，即肺动脉血管床进行性狭窄，从而增加右心后负荷，不及时治疗会导致右心衰竭，在数年内死亡。PAH有三种常见类型：特发性PAH（idiopathic PAH），也就是以前所说的原发性PAH（primary PAH）；结缔组织病例如系统性红斑狼疮相关 PAH（PAH-CTD）和先天性心脏病相关PAH（PAH-CHD）。
2组：左心疾病导致的 PH（Pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）。
3组：肺疾病和/或缺氧所致的PH（Pulmonary hypertension due to lung disease and/or hypoxia）；较为罕见，一般能够导致PH发生的间质性肺疾病很难耐受妊娠，往往早期即发生流产。
4组：慢性血栓性肺高压及其他肺动脉梗阻（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension （CTEPH） and other pulmonary artery obstructions）：CTEPH在肺动脉血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）后的发生率可达3.8%[7]。肺动脉内膜剥脱术可治疗这一类型PH，但需要开胸手术，并需要较长时间的体外循环，一般而言孕妇无法耐受。
5组：原因不明/多因素所致的PH（Pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial mechanisms）。
血流动力学上，1、3、4、5组表现为毛细血管前PH，肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤ 15 mm Hg，PVR > 3 伍兹单位（Wood units，WU）；而2组为毛细血管后PH，PAWP ≥ 15 mm Hg（表一）。
表一、PH的血流动力学分类（CO = 心输出量； DPG = 舒张压梯度（舒张期 PAP - 平均PAWP）；PAPm = 平均肺动脉压；PAWP = 肺动脉楔压； PH = 肺高压； PVR = 肺血管阻力；WU =伍兹单位.a 所有数值均在静息状态下测定; c伍兹单位采用达因/秒/厘米-5.）
图一、PH分类：分类在左侧的可以使用针对肺血管的特异性治疗以改善患者预后（针对iPAH可使用靶向药物；针对CTEPH可行肺动脉内膜剥脱术或药物治疗）；分类在右侧的则目前尚无有效治疗方法（摘自：BMJ. 2013 Apr 16;346:f 2028.）。
流行病学：
PH 患病率在法国和英国分别为 15 例/百万人口和 97 例/百万人口，发病率 2.4 例/百万人口/年[8]；年龄标准化死亡率为 4.5-12.3/100,000 人口。在分类上，左心疾病所致的PH（2 组）是最为常见的病因，但一般严重程度较低；全球范围内，对人类健康威胁较大的主要是血吸虫病导致的 PAH 及高海拔相关 PH。
PH 多见于女性，英法两国研究中约为男性的 1.6 - 1.8 倍。在北美地区，iPAH女性同样为男性的 1.7倍，在家族性 PAH 中甚至可高达 2 - 2.7倍。其原因可能在于骨形态蛋白受体 2 型（BMPR2）的高外显率以及携带此基因的男胎易发胎死宫内；女性服用减肥药物比例较高；女性结缔组织病（系统性硬皮病、系统性红斑狼疮）高发等等。
病理生理：
肺血管阻力增加是 PH 的核心所在，其常见致病因素有下列三点：
1、肺血管收缩：血管舒张因子例如一氧化氮（nitric oxide，NO）或前列环素以及血管收缩因子例如内皮素-1的失衡，导致血管张力增加。血管内皮细胞功能障碍在其中发挥了关键作用：其分泌血管舒张因子的功能受损，而内皮素-1却过度表达，在血管张力增加的同时还促进了血管重塑。
2、肺小动脉血管壁重塑（血管平滑肌细胞增生）。
3、微血栓形成。
血小板激活及炎症反应也参与到这一过程中。性激素例如雌激素（17-β雌二醇）或孕酮有扩张肺血管的作用，并与内皮 NO 合酶呈现出剂量依赖性。
妊娠期间的血流动力学变化：
1、体循环：
为满足母体及胎儿的需求，除氧耗增加约 30% 以外，女性在怀孕期间心血管系统会出现一系列的生理性变化：在妊娠后的最初几周内，孕酮的激活及血管活性物质（前列环素）介导的全身血管舒张以及高血流动力学状态导致全身血管阻力降低。舒张压从孕中期开始下降，而收缩压和 PAP 维持不变。孕妇从 6 - 8 周后血流量开始增加，至孕晚期可增加 40 - 100%（在此过程中，红细胞仅增加 20 - 30%，导致“生理性贫血”）。与此同时，心输出量（CO）随之平行增加，从 8 - 11 周的 6 - 8 L/min增加到分娩时的 9 L/min（最高增加 50%）。CO 的增加伴随着每搏量和心率的增加。其中心率约增加10-20 次/分，在孕中期末及孕晚期早期达峰。分娩过程中，子宫收缩进一步使 CO 增加 10 - 40%，加上疼痛、焦虑等因素，心率也会进一步增加，从而加重血流动力学负荷（图二）。对于 PAH 的孕妇来说，肺血管的病变导致血管阻力无法降低，而 CO 增加则不可避免的增加右心室后负荷，引起严重的不良后果例如不可逆的右心衰竭。右室扩大及高压致使室间隔左移，影响左室舒张功能，进一步影响 CO。严重PAH病例，静息 CO 甚至可低至 3.0 L/min，相应带来进行性呼吸困难甚至晕厥。
鉴于 CO 在孕中期即达到平台，心血管储备功能越差的病例越早出现症状（CO 无法满足代谢需求）。一般孕 24 - 28 周就出现严重呼吸困难的患者预后都很差。
对于成功度过孕早期及中期的患者，最危险的时间段则是分娩刚刚结束后。分娩过程引起的体液移动增加前负荷，使得 CO 约增加 10 - 15%，相应增加右心室及肺血管床的负荷。分娩结束后，子宫收缩导致从子宫到母体另有 300-500 ml 的自输血；另外，妊娠子宫压迫下腔静脉所致的梗阻解除后，主动脉-下腔静脉压力骤降，静脉血回流增加。CO 增加可持续到分娩后48小时，而激素水平可长达六周才能恢复到正常。
2、肺循环
孕妇的高凝状态增加了肺栓塞和肺血栓形成的风险。合并有艾森曼格综合症（Eisenmenger syndrome）的孕妇由于全身血管阻力降低，右向左分流的风险更高，导致低氧血症加重，进一步加重肺血管收缩及右心衰竭。低氧血症可导致晕厥及猝死。分娩过程中及分娩后，子宫收缩、腹腔快速减压、血容量丢失、疼痛导致血管迷走反应、酸中毒、高碳酸血症等都会增加肺血管阻力，增加栓塞并发症的风险，心率及血压可能会出现各种变化。
图二、正常孕妇妊娠期循环系统的生理性变化：体循环及肺循环血管阻力降低，血压在妊娠中期可能出现下降，而在妊娠晚期轻度升高（心排量及每搏输出量在16周达峰）。（摘自Thorne SA. Heart. 2004 Apr;90(4):450-6.）
妊娠期间凝血功能改变：
由于进行性的抗蛋白 C 和蛋白 S 水平的降低，以及凝血因子的激活，妊娠时会出现高凝状态，增加了微栓塞的风险。
临床表现及诊断：
疲劳及进行性劳累性呼吸困难是最常见的症状，主要是因为 CO 降低及氧输送障碍所致，一般在孕早期即开始出现。但这些症状并不特异，即使健康孕妇中也常见。右心室缺血有时会引起胸痛，低心排则会导致晕厥。右心衰竭的症状例如肝大、腹水、脚踝水肿也难以与正常妊娠相区分。颈静脉怒张及第二心音增强有助于诊断。90% 的严重病例可出现心电图（ECG）和胸片（CXR）异常，但同样不能用来排除 PH 的诊断。通常建议使用超声心动图（echocardiography）来大致评估肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）：sPAP = 右房压（一般约 5 mm Hg）+三尖瓣梯度（= 4V2，V为三尖瓣返流峰流速）。sPAP > 40 mm Hg即为异常，但需要注意的是，超声心动图既可能高估也可能低估 sPAP。确诊需要置入右心导管（Swan-Ganz 肺动脉漂浮导管），以提供更多的肺血管阻力及 CO 的信息（图三）。近来还有专家提出使用 CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）用来诊断，可观察到肺动脉扩张，右侧腔室的扩张[9]。产后立即出现快速减压症状有时是 PH 的首发症状。
图三、肺动脉漂浮导管示意图
避孕及妊娠后管理：
孕前咨询对于 PAH 患者非常重要，建议至少使用两种避孕措施，一旦怀孕立即终止妊娠。安全套安全但并不完全可靠。由于复方制剂例如炔雌醇（Ethinyl Oestradiol）可增加血栓风险，不建议使用。仅含有孕酮的避孕措施例如口服去氧孕烯片（cerazette）、植入依托孕烯（Nexplanon），每三个月注射一次黄体酮（depot-provera）安全有效，且无血液促凝作用。内皮素受体拮抗剂（ETRAs）如波生坦（而非安倍生坦）作为酶诱导剂，会降低去氧孕烯和依托孕烯的疗效，有可能导致避孕失败，需要药物加量或联用其他避孕方式。而且波生坦有强效致畸作用，在启动治疗及治疗过程中要排除妊娠的存在，一旦怀疑怀孕要立即停用波生坦和安贝生坦（美国FDA怀孕分级X级）。宫腔内左炔诺孕酮（Levonorgestrel）释放装置（如曼月乐宫内节育系统，Mirena intra-uterine system）安全有效，在置入过程中有可能引发血管迷走性反射（vaso-vagal reflex），对PH患者较为危险，建议住院放置。
2015 年欧洲心脏学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）针对肺高压和心血管疾病的指南[5,10]，都建议合并有 PH 的孕妇避免怀孕或尽早终止妊娠。但现实生活中，有相当一部分患者直到怀孕后产检才诊断PH；即使既往明确诊断 PH，出于对哺育下一代的渴望，这部分妇女往往不会听从医生建议避孕或怀孕后终止妊娠，而是会坚持妊娠。另外终止妊娠本身也是风险很高的，最好在经验丰富的医疗机构进行。目前有观点认为，只有高危患者才应该遵从上述指南意见。通过专家团队的密切监测及评估，大多数患者还是有可能顺利完成妊娠的。
分娩方式：
最佳分娩方式仍有争论。虽然经阴道分娩并非绝对禁忌症，但计划内剖宫产可能会是更好的选择。阴道分娩好处在于失血量少（经阴道分娩失血大概为全血容量的 10%，而剖宫产为 30%），感染及血栓形成风险小；CS 则更利于血流动力学监测。
经阴分娩的风险：
1、当宫颈开全时，CO 可增加 34%，局麻可缓解 CO 的急剧增加[11]。
2、第二产程的推挤动作可显著降低回心血量，相应降低 CO。
3、瓦氏动作（Valsalva maneuver）及血管迷走神经性反射阻碍静脉回流，降低 CO，进一步恶化心肺功能。
4、分娩的疼痛刺激交感神经系统，增加心率，改变全身及肺血管张力，引起血流动力学波动，应使用血管活性药物或正性肌力药物予以对症支持。
5、子宫收缩可使约 500 ml 血液从宫体回流到母体，从而增加血容量。另外，下腔静脉受增大子宫的压迫解除后，静脉回流进一步增加，前负荷的增加可诱发右心衰竭。
6、引产：用于引产的药物有可能促进临床的恶化。前列腺素 E 有肺血管舒张作用，而前列腺素 F2a 则引起肺血管收缩。低剂量的缩宫素常用于引产，但同样可增加肺血管阻力，引产是要谨慎使用。
剖宫产：
剖宫产一度被认为是最佳分娩方式[12,13]，能够避免上述经阴分娩相关的并发症。但剖宫产的开腹手术会加剧体液移动，而且正压机械通气会增加肺血管阻力，增加右心室后负荷。另外感染、出血及栓塞的风险都会有所增加。麻醉方式的选择也格外重要，麻醉师要做好充分的准备工作并且熟悉 PAH 的血流动力学特征。
麻醉：
全麻：吸入麻醉剂会抑制心脏收缩力，正压通气则增加肺血管阻力，喉镜引导下气管插管也会引起PAP升高[14]。有经验的麻醉师应在分娩的早期使用全麻及硬膜外麻醉，以尽量降低宫缩和疼痛引起的CO升高。正压通气增加胸腔内压，减少静脉回流，易诱发右心衰竭。
硬膜外或联合腰麻-硬膜外麻醉：逐渐增加药物剂量的硬膜外麻醉是最佳的局麻方式。但联合腰麻-硬膜外麻醉可提供更好的感觉阻滞，并且避免血管扩张，不额外增加低血压风险，耐受性较好[15]。
腰椎麻醉：腰椎麻醉为穿刺后单次给药，持续时间短（约 2 小时），也易引起低血压，对于右心衰竭来说是毁灭性的打击，因此应尽量避免这种麻醉方式[15]。
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