妊娠和肺动脉高压(一)

文 / 医学界急诊与重症频道mp
2017-07-04 20:02

作者 | 李宏亮 北京大学第三医院 危重医学科

来源 | 医学界急诊与重症频道

肺高压(Pulmonary hypertension,PH)是指静息状态下,右心置管(right heart catheterization,RHC)监测到的肺动脉压力(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)≥ 25 mmHg[1]。资料显示,正常人静息时正常mPAP为14±3 mm Hg,正常上限约为 20 mm Hg[2]。

妊娠合并 PH 是一种病死率极高的产科危重症(25% - 56%)[3,4],被世界卫生组织定义为 Ⅳ 级危险度,不建议继续妊娠[5]。孕妇结局通常不佳:高早产率(85 - 100%),胎儿发育迟滞(3 - 33%),流产率(7 - 13%)。

PH分类:

按照临床表现、病理学基础、血流动力学特征及治疗策略,临床上将 PH 分为下列五大组[6]:

1组:肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH),又包括肺静脉阻塞性疾病(pulmonary veno-occlusive disease,PVOD)和/或肺毛细血管瘤(pulmonary capillary haemangiomatosis,PCH)、新生儿持续肺高压(persistent PH of the newborn,PPHN)两个亚组。PAH的致病因素较多,但病理生理学机制类似,即肺动脉血管床进行性狭窄,从而增加右心后负荷,不及时治疗会导致右心衰竭,在数年内死亡。PAH有三种常见类型:特发性PAH(idiopathic PAH),也就是以前所说的原发性PAH(primary PAH);结缔组织病例如系统性红斑狼疮相关 PAH(PAH-CTD)和先天性心脏病相关PAH(PAH-CHD)。

2组:左心疾病导致的 PH(Pulmonary hypertension due to left heart disease,PH-LHD)。

3组:肺疾病和/或缺氧所致的PH(Pulmonary hypertension due to lung disease and/or hypoxia);较为罕见,一般能够导致PH发生的间质性肺疾病很难耐受妊娠,往往早期即发生流产。

4组:慢性血栓性肺高压及其他肺动脉梗阻(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and other pulmonary artery obstructions):CTEPH在肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)后的发生率可达3.8%[7]。肺动脉内膜剥脱术可治疗这一类型PH,但需要开胸手术,并需要较长时间的体外循环,一般而言孕妇无法耐受。

5组:原因不明/多因素所致的PH(Pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial mechanisms)。

血流动力学上,1、3、4、5组表现为毛细血管前PH,肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)≤ 15 mm Hg,PVR > 3 伍兹单位(Wood units,WU);而2组为毛细血管后PH,PAWP ≥ 15 mm Hg(表一)。

表一、PH的血流动力学分类(CO = 心输出量; DPG = 舒张压梯度(舒张期 PAP - 平均PAWP);PAPm = 平均肺动脉压;PAWP = 肺动脉楔压; PH = 肺高压; PVR = 肺血管阻力;WU =伍兹单位.a 所有数值均在静息状态下测定; c伍兹单位采用达因/秒/厘米-5.)

图一、PH分类:分类在左侧的可以使用针对肺血管的特异性治疗以改善患者预后(针对iPAH可使用靶向药物;针对CTEPH可行肺动脉内膜剥脱术或药物治疗);分类在右侧的则目前尚无有效治疗方法(摘自:BMJ. 2013 Apr 16;346:f 2028.)。

流行病学:

PH 患病率在法国和英国分别为 15 例/百万人口和 97 例/百万人口,发病率 2.4 例/百万人口/年[8];年龄标准化死亡率为 4.5-12.3/100,000 人口。在分类上,左心疾病所致的PH(2 组)是最为常见的病因,但一般严重程度较低;全球范围内,对人类健康威胁较大的主要是血吸虫病导致的 PAH 及高海拔相关 PH。

PH 多见于女性,英法两国研究中约为男性的 1.6 - 1.8 倍。在北美地区,iPAH女性同样为男性的 1.7倍,在家族性 PAH 中甚至可高达 2 - 2.7倍。其原因可能在于骨形态蛋白受体 2 型(BMPR2)的高外显率以及携带此基因的男胎易发胎死宫内;女性服用减肥药物比例较高;女性结缔组织病(系统性硬皮病、系统性红斑狼疮)高发等等。

病理生理:

肺血管阻力增加是 PH 的核心所在,其常见致病因素有下列三点:

1、肺血管收缩:血管舒张因子例如一氧化氮(nitric oxide,NO)或前列环素以及血管收缩因子例如内皮素-1的失衡,导致血管张力增加。血管内皮细胞功能障碍在其中发挥了关键作用:其分泌血管舒张因子的功能受损,而内皮素-1却过度表达,在血管张力增加的同时还促进了血管重塑。

2、肺小动脉血管壁重塑(血管平滑肌细胞增生)。

3、微血栓形成。

血小板激活及炎症反应也参与到这一过程中。性激素例如雌激素(17-β雌二醇)或孕酮有扩张肺血管的作用,并与内皮 NO 合酶呈现出剂量依赖性。

妊娠期间的血流动力学变化:

1、体循环:

为满足母体及胎儿的需求,除氧耗增加约 30% 以外,女性在怀孕期间心血管系统会出现一系列的生理性变化:在妊娠后的最初几周内,孕酮的激活及血管活性物质(前列环素)介导的全身血管舒张以及高血流动力学状态导致全身血管阻力降低。舒张压从孕中期开始下降,而收缩压和 PAP 维持不变。孕妇从 6 - 8 周后血流量开始增加,至孕晚期可增加 40 - 100%(在此过程中,红细胞仅增加 20 - 30%,导致“生理性贫血”)。与此同时,心输出量(CO)随之平行增加,从 8 - 11 周的 6 - 8 L/min增加到分娩时的 9 L/min(最高增加 50%)。CO 的增加伴随着每搏量和心率的增加。其中心率约增加10-20 次/分,在孕中期末及孕晚期早期达峰。分娩过程中,子宫收缩进一步使 CO 增加 10 - 40%,加上疼痛、焦虑等因素,心率也会进一步增加,从而加重血流动力学负荷(图二)。对于 PAH 的孕妇来说,肺血管的病变导致血管阻力无法降低,而 CO 增加则不可避免的增加右心室后负荷,引起严重的不良后果例如不可逆的右心衰竭。右室扩大及高压致使室间隔左移,影响左室舒张功能,进一步影响 CO。严重PAH病例,静息 CO 甚至可低至 3.0 L/min,相应带来进行性呼吸困难甚至晕厥。

鉴于 CO 在孕中期即达到平台,心血管储备功能越差的病例越早出现症状(CO 无法满足代谢需求)。一般孕 24 - 28 周就出现严重呼吸困难的患者预后都很差。

对于成功度过孕早期及中期的患者,最危险的时间段则是分娩刚刚结束后。分娩过程引起的体液移动增加前负荷,使得 CO 约增加 10 - 15%,相应增加右心室及肺血管床的负荷。分娩结束后,子宫收缩导致从子宫到母体另有 300-500 ml 的自输血;另外,妊娠子宫压迫下腔静脉所致的梗阻解除后,主动脉-下腔静脉压力骤降,静脉血回流增加。CO 增加可持续到分娩后48小时,而激素水平可长达六周才能恢复到正常。

2、肺循环

孕妇的高凝状态增加了肺栓塞和肺血栓形成的风险。合并有艾森曼格综合症(Eisenmenger syndrome)的孕妇由于全身血管阻力降低,右向左分流的风险更高,导致低氧血症加重,进一步加重肺血管收缩及右心衰竭。低氧血症可导致晕厥及猝死。分娩过程中及分娩后,子宫收缩、腹腔快速减压、血容量丢失、疼痛导致血管迷走反应、酸中毒、高碳酸血症等都会增加肺血管阻力,增加栓塞并发症的风险,心率及血压可能会出现各种变化。

图二、正常孕妇妊娠期循环系统的生理性变化:体循环及肺循环血管阻力降低,血压在妊娠中期可能出现下降,而在妊娠晚期轻度升高(心排量及每搏输出量在16周达峰)。(摘自Thorne SA. Heart. 2004 Apr;90(4):450-6.)

妊娠期间凝血功能改变:

由于进行性的抗蛋白 C 和蛋白 S 水平的降低,以及凝血因子的激活,妊娠时会出现高凝状态,增加了微栓塞的风险。

临床表现及诊断:

疲劳及进行性劳累性呼吸困难是最常见的症状,主要是因为 CO 降低及氧输送障碍所致,一般在孕早期即开始出现。但这些症状并不特异,即使健康孕妇中也常见。右心室缺血有时会引起胸痛,低心排则会导致晕厥。右心衰竭的症状例如肝大、腹水、脚踝水肿也难以与正常妊娠相区分。颈静脉怒张及第二心音增强有助于诊断。90% 的严重病例可出现心电图(ECG)和胸片(CXR)异常,但同样不能用来排除 PH 的诊断。通常建议使用超声心动图(echocardiography)来大致评估肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure,sPAP):sPAP = 右房压(一般约 5 mm Hg)+三尖瓣梯度(= 4V2,V为三尖瓣返流峰流速)。sPAP > 40 mm Hg即为异常,但需要注意的是,超声心动图既可能高估也可能低估 sPAP。确诊需要置入右心导管(Swan-Ganz 肺动脉漂浮导管),以提供更多的肺血管阻力及 CO 的信息(图三)。近来还有专家提出使用 CT 肺动脉造影(CT pulmonary angiography,CTPA)用来诊断,可观察到肺动脉扩张,右侧腔室的扩张[9]。产后立即出现快速减压症状有时是 PH 的首发症状。

图三、肺动脉漂浮导管示意图

避孕及妊娠后管理:

孕前咨询对于 PAH 患者非常重要,建议至少使用两种避孕措施,一旦怀孕立即终止妊娠。安全套安全但并不完全可靠。由于复方制剂例如炔雌醇(Ethinyl Oestradiol)可增加血栓风险,不建议使用。仅含有孕酮的避孕措施例如口服去氧孕烯片(cerazette)、植入依托孕烯(Nexplanon),每三个月注射一次黄体酮(depot-provera)安全有效,且无血液促凝作用。内皮素受体拮抗剂(ETRAs)如波生坦(而非安倍生坦)作为酶诱导剂,会降低去氧孕烯和依托孕烯的疗效,有可能导致避孕失败,需要药物加量或联用其他避孕方式。而且波生坦有强效致畸作用,在启动治疗及治疗过程中要排除妊娠的存在,一旦怀疑怀孕要立即停用波生坦和安贝生坦(美国FDA怀孕分级X级)。宫腔内左炔诺孕酮(Levonorgestrel)释放装置(如曼月乐宫内节育系统,Mirena intra-uterine system)安全有效,在置入过程中有可能引发血管迷走性反射(vaso-vagal reflex),对PH患者较为危险,建议住院放置。

2015 年欧洲心脏学会(European Society of Cardiology,ESC)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society,ERS)针对肺高压和心血管疾病的指南[5,10],都建议合并有 PH 的孕妇避免怀孕或尽早终止妊娠。但现实生活中,有相当一部分患者直到怀孕后产检才诊断PH;即使既往明确诊断 PH,出于对哺育下一代的渴望,这部分妇女往往不会听从医生建议避孕或怀孕后终止妊娠,而是会坚持妊娠。另外终止妊娠本身也是风险很高的,最好在经验丰富的医疗机构进行。目前有观点认为,只有高危患者才应该遵从上述指南意见。通过专家团队的密切监测及评估,大多数患者还是有可能顺利完成妊娠的。

分娩方式:

最佳分娩方式仍有争论。虽然经阴道分娩并非绝对禁忌症,但计划内剖宫产可能会是更好的选择。阴道分娩好处在于失血量少(经阴道分娩失血大概为全血容量的 10%,而剖宫产为 30%),感染及血栓形成风险小;CS 则更利于血流动力学监测。

经阴分娩的风险:

1、当宫颈开全时,CO 可增加 34%,局麻可缓解 CO 的急剧增加[11]。

2、第二产程的推挤动作可显著降低回心血量,相应降低 CO。

3、瓦氏动作(Valsalva maneuver)及血管迷走神经性反射阻碍静脉回流,降低 CO,进一步恶化心肺功能。

4、分娩的疼痛刺激交感神经系统,增加心率,改变全身及肺血管张力,引起血流动力学波动,应使用血管活性药物或正性肌力药物予以对症支持。

5、子宫收缩可使约 500 ml 血液从宫体回流到母体,从而增加血容量。另外,下腔静脉受增大子宫的压迫解除后,静脉回流进一步增加,前负荷的增加可诱发右心衰竭。

6、引产:用于引产的药物有可能促进临床的恶化。前列腺素 E 有肺血管舒张作用,而前列腺素 F2a 则引起肺血管收缩。低剂量的缩宫素常用于引产,但同样可增加肺血管阻力,引产是要谨慎使用。

剖宫产:

剖宫产一度被认为是最佳分娩方式[12,13],能够避免上述经阴分娩相关的并发症。但剖宫产的开腹手术会加剧体液移动,而且正压机械通气会增加肺血管阻力,增加右心室后负荷。另外感染、出血及栓塞的风险都会有所增加。麻醉方式的选择也格外重要,麻醉师要做好充分的准备工作并且熟悉 PAH 的血流动力学特征。

麻醉:

全麻:吸入麻醉剂会抑制心脏收缩力,正压通气则增加肺血管阻力,喉镜引导下气管插管也会引起PAP升高[14]。有经验的麻醉师应在分娩的早期使用全麻及硬膜外麻醉,以尽量降低宫缩和疼痛引起的CO升高。正压通气增加胸腔内压,减少静脉回流,易诱发右心衰竭。

硬膜外或联合腰麻-硬膜外麻醉:逐渐增加药物剂量的硬膜外麻醉是最佳的局麻方式。但联合腰麻-硬膜外麻醉可提供更好的感觉阻滞,并且避免血管扩张,不额外增加低血压风险,耐受性较好[15]。

腰椎麻醉:腰椎麻醉为穿刺后单次给药,持续时间短(约 2 小时),也易引起低血压,对于右心衰竭来说是毁灭性的打击,因此应尽量避免这种麻醉方式[15]。

参考文献

[1] Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Langleben D, Manes A, Satoh T, Torres F et al: Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2013, 62(25 Suppl):D42-50.

[2] Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H: Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. The European respiratory journal 2009, 34(4):888-894.

[3] Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA: Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? European heart journal 2009, 30(3):256-265.

[4] Weiss BM, Zemp L, Seifert B, Hess OM: Outcome of pulmonary vascular disease in pregnancy: a systematic overview from 1978 through 1996. Journal of the American College of Cardiology 1998, 31(7):1650-1657.

[5] European Society of G, Association for European Paediatric C, German Society for Gender M, Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM, Gibbs JS et al: ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal 2011, 32(24):3147-3197.

[6] Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M et al: Clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004, 43(12 Suppl S):5S-12S.

[7] Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S et al: Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004, 350(22):2257-2264.

[8] Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F et al: Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. American journal of respiratory and critical care medicine 2006, 173(9):1023-1030.

[9] Kiely DG, Elliot CA, Sabroe I, Condliffe R: Pulmonary hypertension: diagnosis and management. BMJ (Clinical research ed) 2013, 346:f2028.

[10] Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). European heart journal 2016, 37(1):67-119.

[11] Hunter S, Robson SC: Adaptation of the maternal heart in pregnancy. Br Heart J 1992, 68(6):540-543.

[12] Kiely DG, Condliffe R, Webster V, Mills GH, Wrench I, Gandhi SV, Selby K, Armstrong IJ, Martin L, Howarth ES et al: Improved survival in pregnancy and pulmonary hypertension using a multiprofessional approach. Bjog 2010, 117(5):565-574.

[13] Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Roger-Christoph S, Jais X, Humbert M, Audibert F, Frydman R, Simonneau G, Benhamou D: Severe pulmonary hypertension during pregnancy: mode of delivery and anesthetic management of 15 consecutive cases. Anesthesiology 2005, 102(6):1133-1137; discussion 1135A-1136A.

[14] Blaise G, Langleben D, Hubert B: Pulmonary arterial hypertension: pathophysiology and anesthetic approach. Anesthesiology 2003, 99(6):1415-1432.

[15] Duggan AB, Katz SG: Combined spinal and epidural anaesthesia for caesarean section in a parturient with severe primary pulmonary hypertension. Anaesthesia and intensive care 2003, 31(5):565-569.

[16] Ling Y, Johnson MK, Kiely DG, Condliffe R, Elliot CA, Gibbs JS, Howard LS, Pepke-Zaba J, Sheares KK, Corris PA et al: Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland. American journal of respiratory and critical care medicine 2012, 186(8):790-796.

[17] Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, Davies C, Hill C, Wild JM, Capener D, Sephton P, Hamilton N, Armstrong IJ et al: ASPIRE registry: assessing the Spectrum of Pulmonary hypertension Identified at a REferral centre. The European respiratory journal 2012, 39(4):945-955.

[18] Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ, Sheares K et al: Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. American journal of respiratory and critical care medicine 2008, 177(10):1122-1127.

[19] Garabedian MJ, Hansen WF, Gianferrari EA, Lain KY, Fragneto RY, Campbell CL, Booth DC: Epoprostenol treatment for idiopathic pulmonary arterial hypertension in pregnancy. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 2010, 30(9):628-631.

[20] Goland S, Tsai F, Habib M, Janmohamed M, Goodwin TM, Elkayam U: Favorable outcome of pregnancy with an elective use of epoprostenol and sildenafil in women with severe pulmonary hypertension. Cardiology 2010, 115(3):205-208.

[21] Geohas C, McLaughlin VV: Successful management of pregnancy in a patient with eisenmenger syndrome with epoprostenol. Chest 2003, 124(3):1170-1173.

[22] Stewart R, Tuazon D, Olson G, Duarte AG: Pregnancy and primary pulmonary hypertension : successful outcome with epoprostenol therapy. Chest 2001, 119(3):973-975.

[23] Badalian SS, Silverman RK, Aubry RH, Longo J: Twin pregnancy in a woman on long-term epoprostenol therapy for primary pulmonary hypertension. A case report. The Journal of reproductive medicine 2000, 45(2):149-152.

[24] Easterling TR, Ralph DD, Schmucker BC: Pulmonary hypertension in pregnancy: treatment with pulmonary vasodilators. Obstet Gynecol 1999, 93(4):494-498.

[25] Chin KM, Channick RN, de Lemos JA, Kim NH, Torres F, Rubin LJ: Hemodynamics and epoprostenol use are associated with thrombocytopenia in pulmonary arterial hypertension. Chest 2009, 135(1):130-136.

[26] Battenfeld R, Schuh W, Schobel C: Studies on reproductive toxicity of iloprost in rats, rabbits and monkeys. Toxicol Lett 1995, 78(3):223-234.

[27] Streit M, Speich R, Fischler M, Ulrich S: Successful pregnancy in pulmonary arterial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: a case report. Journal of medical case reports 2009, 3:7255.

[28] Elliot CA, Stewart P, Webster VJ, Mills GH, Hutchinson SP, Howarth ES, Bu'lock FA, Lawson RA, Armstrong IJ, Kiely DG: The use of iloprost in early pregnancy in patients with pulmonary arterial hypertension. The European respiratory journal 2005, 26(1):168-173.

[29] Curry RA, Fletcher C, Gelson E, Gatzoulis MA, Woolnough M, Richards N, Swan L, Steer PJ, Johnson MR: Pulmonary hypertension and pregnancy--a review of 12 pregnancies in nine women. Bjog 2012, 119(6):752-761.

[30] Robinson JN, Banerjee R, Landzberg MJ, Thiet MP: Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. Am J Obstet Gynecol 1999, 180(4):1045-1046.

[31] Weiss BM, Maggiorini M, Jenni R, Lauper U, Popov V, Bombeli T, Spahn DR: Pregnant patient with primary pulmonary hypertension: inhaled pulmonary vasodilators and epidural anesthesia for cesarean delivery. Anesthesiology 2000, 92(4):1191-1194.

[32] Goodwin TM, Gherman RB, Hameed A, Elkayam U: Favorable response of Eisenmenger syndrome to inhaled nitric oxide during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999, 180(1 Pt 1):64-67.

[33] Tacoy G, Ekim NN, Cengel A: Dramatic response of a patient with pregnancy induced idiopathic pulmonary arterial hypertension to sildenafil treatment. The journal of obstetrics and gynaecology research 2010, 36(2):414-417.

[34] Lacassie HJ, Germain AM, Valdes G, Fernandez MS, Allamand F, Lopez H: Management of Eisenmenger syndrome in pregnancy with sildenafil and L-arginine. Obstet Gynecol 2004, 103(5 Pt 2):1118-1120.

[35] Villanueva-Garcia D, Mota-Rojas D, Hernandez-Gonzalez R, Sanchez-Aparicio P, Alonso-Spilsbury M, Trujillo-Ortega ME, Necoechea RR, Nava-Ocampo AA: A systematic review of experimental and clinical studies of sildenafil citrate for intrauterine growth restriction and pre-term labour. J Obstet Gynaecol 2007, 27(3):255-259.

[36] Sher G, Fisch JD: Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Fertil Steril 2002, 78(5):1073-1076.

[37] Karatza AA, Bush A, Magee AG: Safety and efficacy of Sildenafil therapy in children with pulmonary hypertension. International journal of cardiology 2005, 100(2):267-273.

[38] Travadi JN, Patole SK: Phosphodiesterase inhibitors for persistent pulmonary hypertension of the newborn: a review. Pediatric pulmonology 2003, 36(6):529-535.

[39] Sliwa K, van Hagen IM, Budts W, Swan L, Sinagra G, Caruana M, Blanco MV, Wagenaar LJ, Johnson MR, Webb G et al: Pulmonary hypertension and pregnancy outcomes: data from the Registry Of Pregnancy and Cardiac Disease (ROPAC) of the European Society of Cardiology. European journal of heart failure 2016, 18(9):1119-1128.

[40] Robson SC, Hunter S, Boys RJ, Dunlop W: Serial changes in pulmonary haemodynamics during human pregnancy: a non-invasive study using Doppler echocardiography. Clin Sci (Lond) 1991, 80(2):113-117.

[41] Kampman MA, Bilardo CM, Mulder BJ, Aarnoudse JG, Ris-Stalpers C, van Veldhuisen DJ, Pieper PG: Maternal cardiac function, uteroplacental Doppler flow parameters and pregnancy outcome: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2015, 46(1):21-28.

[42] Barker DJ, Gelow J, Thornburg K, Osmond C, Kajantie E, Eriksson JG: The early origins of chronic heart failure: impaired placental growth and initiation of insulin resistance in childhood. European journal of heart failure 2010, 12(8):819-825.