新发现！这种药物或可预防高危乳腺癌发生

图像中，表观遗传调节蛋白DNA甲基转移酶1 (绿色)在乳腺导管腔细胞中(与基底细胞相比，红色)高度表达。用抑制剂地西他滨(右)治疗可阻止腔细胞祖细胞响应孕酮导致的细胞扩增[Casey et al., J. Cell Biol. 2018.]

相关结果于6月19日以“Mammary Molecular Portraits Reveal Lineage-Specific Features and Progenitor Cell Vulnerabilities”为题发表在Journal of Cell Biology杂志。文章描述了从小鼠和妇女中分离出来的细胞的表观基因组、转录组和蛋白质组的全面概况，并指出用药物抑制表观遗传蛋白可以预防高危妇女乳腺癌的发生。

DOI: 10.1083/jcb.201804042

论文通讯作者、玛格丽特公主癌症中心资深科学家Rama Khokha说:“目前，还没有针对罹患乳腺癌高风险妇女的护理标准预防措施。尽管干细胞和祖细胞是癌症发展的基础已越来越为人们所知，但我们缺乏针对这些细胞进行化学预防的策略。"

祖细胞增加引发乳腺癌风险

为了进一步了解这些祖细胞，并找出可能被用来预防乳腺癌发展的任何漏洞，Khokha博士及其同事从小鼠乳腺中分离出细胞，并检查它们是如何响应孕酮而改变的（孕酮与乳腺癌有关 ）。

先前，研究人员已经测量了乳腺细胞产生的所有RNA分子。现在，他们量化了所有细胞的蛋白质，并评估了细胞的表观基因组（细胞染色体的各种化学修饰，这些修饰有助于确定哪些基因被激活和关闭）。

这一关于乳腺细胞的总概况 显示，在对孕酮的反应中，祖细胞，尤其是腔前体细胞（luminal progenitor cells）上调了许多负责修饰细胞染色体的表观遗传调控蛋白。

乳腺包含两种类型的细胞，基底细胞 和腔细胞（basal and luminal），它们来自特殊的干细胞或祖细胞。在妊娠或月经周期中，孕酮诱导基底细胞和腔内祖细胞数量扩张并驱动乳腺形成，但是乳腺祖细胞也可能导致癌症。孕酮暴露和干细胞增殖与乳腺癌的发生有关，携带BRCA1或其他基因突变的女性的祖细胞数量往往会增加，从而使她们面临罹患乳腺癌的高风险。

表观遗传抑制剂调节祖细胞活性

发现祖细胞对表观遗传调控蛋白的影响之后，Khokha博士和同事们测试了多种表观遗传抑制剂。“我们认为，抑制表观遗传调节蛋白的药物可能会抑制干细胞和祖细胞对孕酮的反应。”Khoka博士解释说。

研究人员测试了多种表观遗传抑制剂，其中许多已经获得FDA批准。有几种抑制了小鼠乳腺祖细胞的增殖并减少了细胞总数。

一种叫地西他滨（decitabine）的药物能抑制DNA甲基转移酶，被批准用于治疗骨髓增生异常综合征，延缓了易患乳腺癌的啮齿动物肿瘤的形成。

Khokha及其同事随后测试了表观遗传抑制剂对从罹患乳腺癌高风险女性身上分离的乳腺祖细胞的影响。结果发现，来自BRCA1突变患者的祖细胞特别容易受到表观遗传抑制剂（包括地西他滨）的影响；另有研究表明，地西他滨还抑制了BRCA2基因突变患者的祖细胞活性。

“这些结果不仅表明，祖细胞对特定表观遗传蛋白的依赖性在小鼠和人类之间是保守的，还突显了将表观遗传疗法作为化学预防的一种形式靶向人类乳房中这些重要细胞类型的潜力。”Khokha博士总结道。

责编：艾曼

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