Pembrolizumab联合标准新辅助化疗治疗高风险乳腺癌的疗效
作者：刘洁琼 中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺肿瘤中心乳腺外科来源：肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生披荆斩棘，脱颖而出！这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！
Abstract 506：I-SPY 2临床试验：Pembrolizumab联合标准新辅助化疗治疗高风险乳腺癌的疗效
背景: Pembro是一种在HER2-转移性乳腺癌中具有单一药物活性的PD-1抑制剂。I-SPY2是一项多中心，II期临床试验，旨在评估传统新辅助治疗的疗效，主要终点是病理完全缓解率（pCR, ypT0/Tis ypN0）。本次ASCO大会报告的是目前的疗效结果和最终结果。
方法：研究纳入了肿瘤大小≥2.5cm或者影像学检查肿瘤大小≥2cm的侵袭性乳腺癌病人，对照组接受每周紫杉醇×12次，而试验组则为紫杉醇周疗同时联合Pembro，两组患者均后续接受阿霉素/环磷酰胺×4次。乳腺癌高通量检测系统检测HER2、HR状态。MP检测HR低表达的乳腺癌患者不能入组。
结果：从2015年12月至2016年11月，共69例患者被随机化分组进入Pembro组，其中46例患者接受手术治疗，其余23例接受了MRI检查。29例三阴性乳腺癌患者，Pembro提高了>50%的pCR率和40%的估计pCR率。在40例HR+/HER-的患者中，则提高了13%和21%。5例患者出现了免疫相关的3级不良反应 (AEs)：1例垂体炎，4例肾上腺功能不全。其中4例患者在AC完成之后出现（开始pembro治疗后的第149-179天），1例出现在AC之前（开始pembro治疗的第37天）。7例患者出现1-2级的甲状腺功能异常。
结论：pembro联合标准新辅助化疗可明显提高所有HER-乳腺癌患者的pCR率，尤其是三阴性乳腺癌患者的pCR率。试验过程中亦观察到免疫相关不良反应。同时，所有病人仍在继续随访中。
点评：
I-SPY2是一项多臂，II期适应性随机试验，旨在确定哪种新的药物能提高乳腺癌的pCR率，并探索预测治疗反应性的分子标志物。本摘要报道的是其13臂之一关于抗PD-1抗体与化疗联用新辅助治疗三阴及HR+/HER2-MammaPrint高危乳腺癌的研究结果。
肿瘤能通过PD-1/PD-L1分子通路逃逸机体免疫监视[1]。抗PD-1/PD-L1抗体在黑色素瘤、NSCLC等多种晚期实体瘤中显示了不俗的疗效[2-6]。Pembro是一种PD-1抑制剂, 但其单药后线治疗晚期乳腺癌的疗效不理想，三阴ORR18.5%，HR+/HER2-的ORR仅为12% [6, 7]。KEYNOTE-021试验示Pembro联用化疗对比单用化疗显著提高了晚期NSCLC的ORR（55% vs 29%），且联用组毒性可耐受[8]。因此本研究设计为试验组接受紫杉周疗联合Pembro4程，对照组紫杉周疗，两组均序贯AC4程。总的HER2-患者联用Pembro的pCR率提高了30%，其中三阴患者联用组的pCR率是单用化疗的3倍， HR+/HER2-联用组提高了21%。该研究结果令人振奋：三阴患者pCR率高达60%，甚至高于含铂类和贝伐单抗的方案[9, 10]；是首个有效提高HR+/HER2-患者pCR率（达34%）的联用方案（荟萃分析显示，即使对化疗相对敏感的组织学III级HR+/HER2-患者经新辅助化疗后的pCR率仍<17%[11]）。该研究能获得如此好的疗效，研究设计功不可没。首先，试验组采用PD-1抗体与化疗联用。Pembro单药治疗晚期HER2-乳腺癌的疗效不理想，其实PD-1抗体对大部分实体瘤的ORR均较低。简单的逻辑是PD-1抗体与化疗、放疗或靶向联用可能提高ORR。例如KEYNOTE-021试验显示Pembro与化疗联用对比单用化疗治疗晚期NSCLC显著提高了ORR（55% vs 29%）[8]，KEYNOTE-001二次分析示接受过放疗比未接受放疗的NSCLC患者，应用PD-1抗体的PFS、OS均翻倍[12]。其次，研究入组的是早期新辅助患者。总结以往的研究，免疫治疗的疗效越早用越好，晚期一线优于后线。如对于晚期NSCLC，KEYNOTE-001 Pembro后线治疗的ORR仅15%-25%[13]，而KEYNOTE-024 Pembro一线治疗的ORR达到44.8%[14]。因此，该研究把免疫治疗用于机体免疫功能还未被多线化、放疗等影响的早期新辅助乳腺癌患者，其疗效得到最大程度的发挥。
在突破性疗效之外，还应理性地关注免疫治疗与化疗联用的毒性问题。试验组5例患者出现了免疫相关3级不良反应：1例垂体炎；4例肾上腺功能不全（肾上腺功能不全高于晚期实体瘤的发生率）。这是第一个关于早期乳腺癌免疫相关毒性反应的报道。我们期待后续不良事件随访提供更多关于早期乳腺癌免疫治疗安全性的临床数据。此外，该摘要仅报道了Pembro联合化疗新辅助治疗HER-乳腺癌的疗效及安全性数据，其次要研究目的即探索预测免疫治疗反应性的分子标志物还在继续。该分子标记物研究可能找到能准确预测HER2-乳腺癌抗PD-1免疫治疗反应性的标记物，比如肿瘤组织PD-L1表达、外周血T细胞及巨噬细胞的PD-1表达水平等。
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