卢海博士：Her2 阳性早期乳腺癌赫赛汀辅助治疗
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Abstract 501：III期Short HER研究:化疗联合曲妥珠单抗（9周vs 1年）的疗效比较
背景：化疗+使用1年的曲妥珠单抗是HER2+乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。缩短曲妥珠单抗使用时间对疗效影响仍在探讨中。Short-HER研究是一个独立的非营利研究，目的在于比较不同曲妥珠单抗使用时间（9周与1年）对疗效的影响。
方法：这是一个III期，随机试验，HER+的乳腺癌患者被随机分入A,B组。A组（长程）：4周期AC/EC+4周期3周一次的多西他赛，曲妥珠单抗+单独14次每3周一次的曲妥珠单抗；B组（短程）：3周期多西他赛+9次曲妥珠单抗（每周一次）+3周期FEC。化疗结束后给予放射治疗。激素受体阳性患者完成化疗后开始内分泌治疗。DFS（无病生存）为主要终点。OS（总生存）为次要终点。在198名出现DFS后开始进行数据分析。次要目标包括2年治疗失败率、心脏毒性、相关标志物分析。根据Cox模型估计DFS和OS（90% CI）的危险比。使用Bayes氏法分析数据。
结果：从2007年12月至2013年10月，共有1254名患者参加该研究。中位年龄为55岁（25-78），I期患者有37.3%，IIA期有40%，IIB期有20.6%，III期有2.1%。30%的患者有1-3个淋巴结累及，16%的患者淋巴结累及数目≥4个。68%患者ER+。两组患者的基本特征基本一样。95%的DFS已经报道了。共有105例患者出现了≥2度的心脏毒性，78例在长程组，27例在短程组。
结论：缩短曲妥珠单抗给药时间几乎降低了一半出现严重心脏毒性的比例。最终DFS数据将在会议上公布。（NCT00629278）
点评：乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，按照病理免疫组化分子分型可分为LuminaA型，LuminaB型，Her2+型，Basal-like型（三阴型）。 Her2阳性的乳腺癌约占浸润性乳腺癌15%-20%（1）；Her2过表达与临床侵袭性肿瘤表现型相关，包括肿瘤级别、肿瘤生长速度、肿瘤早期的全身转移、无病生存率及总生存率低(2)。1988年，曲妥珠单抗（人单克隆抗体-赫赛汀）联合紫杉醇被作为Her2阳性乳腺癌的一线治疗。2005年HERA、NSABP-B31/N983等研究显示赫赛汀联合化疗或不联合化疗能够显著降低Her2阳性型乳腺癌近50%复发率，奠定了曲妥珠单抗作为Her2阳性乳腺癌辅助治疗的地位，但HERA(3)研究8年的随访数据显示仍有28.8%患者出现复发。NOAH(4)研究5年随访数据仍显示有41.3%患者出现复发，因此对于Her2阳性型乳腺癌治疗的选择策略仍需进一步研究。
2013年HERA研究结果显示对于Her2阳性的早期乳腺癌，2年的曲妥珠单抗的治疗相比1年的曲妥珠单抗的治疗并不显得非常有效，同时也显示1年的曲妥珠单抗的治疗能够显著提高Her2阳性早期乳腺癌无病生存与总生存。2013年PHARE(5)研究的3-5年随访结果显示，对于Her2阳性的早期乳腺癌，6个曲妥珠单抗治疗非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗，但由于PHARE研究入组病例的高选择性，NCCN指南、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2015版》等均推荐Her2阳性型早期乳腺癌赫赛汀治疗的标准疗程为1年。
2006年，FinHer(6)研究比较多西他赛与长春瑞滨在早期乳腺癌中的疗效，其亚组有232名Her2阳性病人随机分配到9周赫赛汀治疗组与无赫赛汀治疗组，其亚组分析结果仅提示对于Her2阳性的病人，9周的赫赛汀治疗是有效的，但由于入组病例数少，且随访时间短，未能改变赫赛汀1年的标准治疗疗程。2017，Short-HER研究比较了9周赫赛汀治疗与标准的1年赫赛汀治疗，短期的赫赛汀治疗方案的心脏毒性远远低于1年的赫赛汀治疗方案的心脏毒性；按照先前设计的Bayes法分析是能够得出9周赫赛汀治疗疗效非劣效于1年赫赛汀治疗疗效，但是按照Frequentist 法分析不能够得出9周赫赛汀治疗疗效非劣效于1年赫赛汀治疗疗效。对于Short-HER研究提示对于Her2阳性的复发风险较低、心脏功能相对较差的病人和中低经济收入病人，9周赫赛汀治疗也有可能较好的一种选择方案，但是，1年的赫赛汀辅助治疗仍为标准疗程。对于早期Her2阳性乳腺癌个体化治疗方案的选择，Short-HER研究与其他前瞻性研究尚需行进一步的Meta 分析；Her2阳性病人新辅助治疗时病灶需要快速达到缓解，9周赫赛汀治疗有可能是不错的方案选择，但需要相关研究结果支持。
总结：1. 目前证据显示赫赛汀对于Her2阳性型乳腺癌治疗标准疗程为1年；2. 对于个体化Her2阳性型乳腺癌治疗，9周疗法的有效性尚需进一步验证；3. 9周赫赛汀治疗方案法在新辅助治疗中的效果也需进一步验证。
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参考文献
1. Seshadri, R., et al., Clinical significance of HER-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. The South Australian Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1993. 11(10): 1936-42
2. Izumi, Y., et al., Tumour biology: herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature, 2002. 416(6878): 279-80.
3. Goldhirsch, A., et al., 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2013. 382(9897): 1021-8.
4. Gianni, L., et al., AVEREL: a randomized phase III Trial evaluating bevacizumab in combination with docetaxel and trastuzumab as first-line therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2013. 31(14): p. 1719-25.
5. Joensuu, H., et al., Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med, 2006. 354(8): 809-20.
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