「3.8特辑」：妊娠期特发性肝脏疾病
导读
妊娠相关性肝病是妊娠期肝损伤的最常见原因，并且对母亲和胎儿的生存构成严重威胁。时值3.8女神节，我们一起来回顾妊娠期特有肝脏疾病。
妊娠期间发生肝脏疾病给临床医生带来了不小的挑战，医生制定管理决策时，需要同时考虑妊娠母亲与胎儿的安全。妊娠期肝病分为妊娠特发性肝病和非妊娠特发性肝病。妊娠特发性肝病主要包括妊娠急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症、溶血-肝酶升高-血小板减少综合征（HELLP）。
妊娠期急性脂肪肝
妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy ,AFLP）是妊娠晚期一种特有的疾病，是肝细胞小泡性脂肪浸润和肝衰竭的常见原因，发生率为1：7000～1：15000，常发生于妊娠28-40周。鉴别诊断包括暴发性病毒性肝炎、药物导致的肝毒性、妊娠期特发性胆汁淤积和HELLP综合征。
1危险因素
妊娠急性脂肪肝的危险因素包括母亲年龄、初产、多胎妊娠、先兆子痫、胎儿性别、低BMI和妊娠急性脂肪肝史。有研究显示，存在以下特征的女性AFLP发病率较高：（1）线粒体脂肪酸β-氧化缺陷和（2）胎儿的长链3 -羟酰辅酶A脱氢酶缺乏（LCHAD）。
2症状
AFLP最初表现为头痛、乏力、恶心和呕吐。临床表现各异，从腹痛、黄疸、先兆子痫的症状、低血糖、肝性脑病、到凝血障碍（DIC）等等。短暂性尿崩症可能导致一过性多尿和烦渴。50%的患者可出现急性肾功能衰竭，60%的患者可发生肝性脑病。约50%的患者可能存在高血压、蛋白尿和水肿。
3诊断
妊娠急性脂肪肝的诊断通常基于患者的陈述和和实验室检查结果。生化检查时血清转氨酶、血清尿酸和胆红素升高,凝血时间延长，其他典型的异常包括白细胞增多、贫血、低蛋白血症、血小板减少症、凝血功能障碍、肾功能不全。计算机断层扫描（CT）扫描可能会提示肝脏和腹水的弥漫性低密度信号。通常AFLP部分临床表现应与HEELP综合征、病毒性肝炎相鉴别。肝活组织检查是诊断AFLP的金标准，但由于伴有妊娠，在临床上一般很少使用。
表1 HELLP综合征与AFLP的鉴别诊断
4治疗
如果妊娠时间＜34周，可使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟。任何可能获得妊娠期急性脂肪肝诊断的患者应立即任何入院，因为该疾病呈渐进性和突然恶化。应立即启动持续胎儿监测，建立支持性的措施，以稳定母亲，往往包括按需输注葡萄糖和血液制品，并仔细监测患者的体液状态。AFLP的主要的治疗措施是早期诊断、选择合适时机立即分娩。
大多数孕产妇在产后48-72小时有所改善，血清转氨酶水平、胆红素水平恢复正常，但入院时存在凝血功能障碍、肝性脑病，或低血糖的患者往往需要持续监测，可能产后病情进一步恶化，甚至发展为急性肝衰竭，预后很差。
妊娠期肝内胆汁淤积症
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)通常发生在妊娠最后3个月，并在产后迅速痊愈。其特点为与血清胆汁酸和转氨酶升高相关的严重皮肤瘙痒，这些症状和异常生化指标在产后迅速消失，但可能在再次妊娠和使用激素避孕时复发。鉴别诊断包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化和胆石症。
1危险因素
妊娠期肝内胆汁淤积症发病认为与多种原因有关，包括遗传变异、饮食、年龄、雌孕激素水平及环境等，且口服避孕药史和家族史常使妊娠肝内胆汁淤积症患病可能性增加。
2症状
妊娠肝内胆汁淤积症患者通常出现全身性瘙痒，开始出现在外周，一般以手掌、足底瘙痒较严重，并慢慢集中到躯干和面部。瘙痒随着妊娠持续并恶化，并在分娩后48小时内缓解。瘙痒往往昼轻夜重，严重到可能会导致睡眠障碍、烦躁不安和精神障碍。约10%～25%的患者会在瘙痒发病1-4周后出现黄疸。患者偶尔也会出现全身症状如寒战、腹痛等。
3诊断
妊娠肝内胆汁淤积症的诊断根据其临床症状，常见的实验室指标包括胆红素水平升高，一般不超过6mg/dL，转氨酶水平自最低水平上升至20倍正常值不等。最敏感的实验室指标是血清胆汁酸，唯一的实验室异常便可作为确诊的标准。一般妊娠肝内胆汁淤积症患者胆汁酸＞10μmol/L，可高达100倍正常值，通常分娩后2-8周可缓解。
一般很少需要进行肝活检，通常在需要排除另一种更严重的肝脏疾病时，才会进行肝活检。如果进行肝活检，肝活检提示胆汁淤积，存在极小或没有炎症性改变。
4治疗
妊娠肝内胆汁淤积症增加了胎儿并发症风险，可能会引起胎儿宫内窘迫、早产、围产儿死亡、死胎等出现。妊娠肝内胆汁淤积症的治疗主要以缓解皮肤瘙痒及预防母亲和胎儿的并发症为主。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗妊娠肝内胆汁淤积症的一线药物，剂量为1g/天。Cochrane综述发现，相较于安慰剂，UDCA可改善瘙痒；一些试验证实，UDCA可以改善肝酶水平。消胆胺10-12 g/天可以缓解皮肤瘙痒，但相较于UDCA，其疗效较差，副作用较多。
大多数诊断为妊娠肝内胆汁淤积症的女性，建议在妊娠37周分娩。分娩后6～8周，门诊随访复查血清转氨酶和胆汁酸水平。若检查结果未恢复正常，则要考虑是否存在妊娠肝内胆汁淤积症以外的潜在性肝损伤。
溶血-肝酶升高-血小板减少综合征
溶血-肝酶升高-血小板减少(haemdysis,elevated liver enzymes,and low p;atelets,HELLP)综合征发病率为1-6/1000，并对4%～12%的重度子痫前期患者造成影响。大部分发生在妊娠中晚期，少数可在分娩后出现。鉴别诊断包括肝炎、胰腺炎、消化性溃疡、阑尾炎、胆结石、肝血肿、急性妊娠脂肪肝、免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、系统性红斑狼疮。
1危险因素
HELLP综合征的危险因素包括初产妇、产妇高龄及产次。大多数HELLP 综合征患有先兆子痫，它也是一个危险因素。
2症状
HELLP综合征常以血管内溶血、肝转氨酶升高和血小板降低为主要表现，常伴有右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐、乏力和非特异性病毒样症状，也有患者出现头痛。约85%以上伴有血压升高，同时可伴有血清氨基转移酶（ALT、AST）轻度至中度升高，胆红素轻度升高。
3诊断
患者可出现右上腹及上腹疼痛、恶心、呕吐和不适。由于大多数患者合并子痫前期，常见高血压（80%）和蛋白尿（87%）。实验室异常有助于确诊HELLP综合征，但目前没有标准化的实验室诊断标准。实验室常用的指标包括血小板计数＜100,000、血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平＞70 U / L，血清乳酸脱氢酶水平＞600 U/L。
4治疗
初步诊断HELLP综合征后，该病通常持续进展，有时会出现突发和严重的进展，最终危及产妇和胎儿的转归。如果尚不确定诊断为HELLP综合征，需要控制好患者的血压。静脉肼苯哒嗪或拉贝洛尔可用于维持收缩压小于160mm Hg，舒张压低于105 mm Hg。
HELLP综合征最主要的治疗措施是及时分娩。在分娩过程中和产后24小时内，患者应接受静脉注射硫酸镁预防癫痫，通常剂量为4g，随后2g/h。如果患者已经临产，没有证据表明胎儿窘迫或产妇弥漫性血管内凝血，可以继续阴道分娩。如果出现任何上述证据、多器官功能障碍证据、肾功能衰竭或胎盘早剥证据，且孕期超过34周时应立即分娩，通常采用剖宫产。针对这些患者不推荐引产，引产过程可能需要几个小时到1天，将威胁患者和新生儿的生命。妊娠不足34周，可使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟。
HELLP综合大部分在分娩后症状迅速缓解，少数可能会在分娩后继续恶化。当患者存在肝衰竭应转入重症监护室进行严密的监测并及时治疗。
参考文献
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[2] [美]尤金R.希夫等著.希夫肝脏病学.黄志强主译.化学工业出版社.
[3] 夏俊霞,杨倩婷,廖明凤,等.《2015年意大利肝病学会意见书：肝脏疾病与妊娠》摘译[J].临床肝胆病杂志,2016,32(6):1054-1059.