「敢胃先行，肠享未来」结直肠癌最具争议的几大问题，你怎么看？

文 / 医学界肿瘤频道

2017-08-17 23:46

局部进展期直肠癌术前单纯化疗能否取代放化疗？新辅助治疗后获得临床完全缓解（cCR）的患者是否考虑局部切除？IDEA研究结果给我们带来了哪些启示？如何更好地处理转移性结直肠癌？快看专家怎么说！

来源丨医学界肿瘤频道

8月4日，赛诺菲公司携手北京市希思科临床肿瘤学研究基金会CSCO青年专家委员会和广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会举办的“赛诺菲全国中青年消化肿瘤精英论坛”在广州隆重召开。

本届论坛聚焦结直肠癌新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗三大学术热点和前沿话题，各位专家学者“敢胃先行，肠享未来”，在气氛热烈的讨论交流中，不仅展现了国内结直肠癌领域中青年学术骨干最Young的学术态度，更碰撞出朝气蓬勃的思想火花，为结直肠癌的临床实践带来了最新、最前沿的治疗方案！

会议现场：肿瘤专家郑树教授精彩发言

局部进展期直肠癌新辅助治疗，该如何选择？

此次会议的第一环节聚焦“局部进展期直肠癌新辅助治疗策略的个体化选择”，邀请华中科技大学附属同济医院邱红教授、北京协和医院赵林教授以及中山大学附属肿瘤医院丁培荣教授发表主题演讲，并且精心安排了多位专家的讨论环节，共同探索新的治疗模式。

在术前新辅助放化疗联合根治性手术的治疗规范下，局部进展期直肠癌由于手术难度大、并发症发生率和局部复发率高，对患者生活质量影响较大，其个体化、规范化治疗仍存在诸多难点和争议。例如新辅助放化疗加入奥沙利铂的价值如何？术前单纯化疗能否取代放化疗？新辅助治疗后获得临床完全缓解（cCR）的患者是否考虑局部切除？这些问题在会议现场引发了热烈讨论，专家学者们各抒己见，精彩纷呈！

赵林教授以“选择合适人群避免新辅助放疗或新辅助放化疗”为主题进行报告，她认为直肠癌新辅助化疗可使部分患者获益明显（pCR6-10%）且避免了放疗的不良反应，但总体获益率不如同步放化疗高，所以筛选患者是直肠癌新辅助化疗需要解决的重要问题。

目前，NCCN指南推荐cT3N0或任何cT,N1-2或cT4的患者进行放化疗，cT1高危Nx或cT2Nx可选择放化疗；ESMO指南推荐cT3c以上或cT3,MRF（直肠系膜筋膜）受累或cN1-2的患者进行放化疗，cT3a/b若全直肠系膜切除术（TME）质量不高可选择放化疗。临床实践中，可根据新辅助化疗的反应选择合适患者，具体标准还有待更多研究证实。

邱红教授在报告中和大家回顾了FOWARC研究的数据及成果。该试验设计了传统标准方案（5-Fu+亚叶酸钙+放疗）、mFOLFOX6（5-Fu+亚叶酸钙+奥沙利铂）联合放疗方案和单纯mFOLFOX6方案，其结果显示，与标准方案相比，增加奥沙利铂治疗的患者PCR更高、单纯化疗的患者可达到相似疗效且毒性更低、手术并发症更少。

这一研究结果不仅证实了奥沙利铂在局部晚期直肠癌新辅助放化疗中的地位，还发现了术前放疗可能增加术后吻合口瘘的发生率、影响年轻患者生育功能以及在县级基层医院难以执行等缺点，提示探索合适的新辅助化疗方案具有切实的临床意义。

丁培荣教授围绕直肠癌患者Watch&Wait策略及缩小手术范围的相关内容分享了自己的经验及看法，对于严格评估为cCR的患者可以选择Watch&Wait，放化疗后退缩良好且标准无法保肛时可将缩小手术作为次优选择，并期待更多大规模研究提供循证依据。

对于以上问题，邓艳红教授认为，未来的趋势一定是更多的患者不需要放疗，尽管单纯化疗还面临诸多问题，但相信未来会有更大空间让单纯化疗发挥更大的用处。

在今年ASCO会议的结直肠癌Poster专场中，邓教授团队就公布了局部进展期直肠癌单纯mFOLFOXIRI方案新辅助化疗单臂II期研究的最新数据，其结果显示，在纳入的84例患者中，81例接受了手术，其中10例患者在新辅助化疗后因肿瘤退缩不明显或因肿瘤较大MRF仍为阳性接受了长程放疗。全组患者的pCR率为19.8%，肿瘤降期率达到44.5%。而单纯化疗组的71例患者，pCR率为15.5%（与传统5-FU联合放疗的pCR率相近），肿瘤降期率为42.3%。

所以邓教授表示，如果化疗能够达到影像学精准评估下部分缓解（PR）以内，那么外科手术不用放疗已经非常安全。对于年轻、保肛意愿强烈的超低位直肠癌患者同样不支持放疗。但目前来看，三药化疗仍效果不佳的患者，放疗是必不可少的。另外，邓教授说自己唯一纠结的点就是想要追求更高的Watch&Wait时，放疗也是必要的，所以科室现在的主流还是采用mFOLFOX6联合放疗方案。

讨论嘉宾（从左到右）：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院韩鹏教授；西安交通大学第一附属医院肿瘤外科夏鹏教授；汕头市中心医院普外科副主任谢锷教授

韩鹏教授认为目前临床采用的新辅助化疗方案很难让病人达到cCR，所以想达到cCR后进入Watch&Wait仍然需要放疗。而在化疗过程中不加上放疗，如何评估患者的缓解情况，缓解后又如何选择手术时机以及哪些病人能够通过新辅助化疗达到cCR，都是未知的。这样的情况下，很多外科医生在评估之后，如果达到PR则考虑手术，就会失去一部分可能达到cCR或pCR的患者。

夏鹏教授认为个体化治疗最重要，目前的NCCN指南、ESMO指南都比较笼统，临床医生一定要扮演好决策者的角色，在治疗一开始就要根据患者的分期、基本情况、个人意愿等量身定做适合的治疗方案，如果患者不希望进行很强烈的手术，那就可以按照Watch&Wait的思路来制定具体疗法。

谢锷教授指出，选择新辅助治疗一定要重视保肛这一问题，如果患者需要保肛，则倾向于不加放疗，否则出现pCR局部切除后再次手术的话保肛的可能性极小。但如果患者原本就很难保肛，考虑个人意愿之后，采用放疗或许能够增加pCR，进入Watch&Wait。

综合以上观点，我们发现对于局部进展期直肠癌，术前新辅助放化疗联合TME手术仍然是目前标准的治疗方式。而提高术前分期的准确性和新辅助治疗的pCR率、甄别新辅助治疗后真正pCR的患者进入Watch&Wait、进一步降低术后远处转移的发生等，还需要更多的临床研究来探索和证实。

结肠癌辅助化疗，新纪元来了？

除了争议不断的局部进展期直肠癌新辅助治疗，本届论坛的另一亮点就是对于结肠癌辅助化疗的讨论。在会议的第三环节，此次大会主席、中山大学肿瘤医院陈功教授以及复旦大学附属肿瘤医院朱骥教授就“结肠癌辅助治疗最佳时间长度”这一热点问题发表了精彩演讲，分别从临床医生和统计学的角度剖析了今年ASCO最火最热的IDEA研究。

化疗作为结直肠癌治疗领域的重要基石，已经走过了60年的历程。目前，包括NCCN指南在内的国内外指南均推荐6个月FOLFOX（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂）或CAPOX（卡培他滨，奥沙利铂）为III期结肠癌辅助化疗的“金标准”方案。

而今年ASCO会议上万众瞩目的IDEA研究，则对结肠癌辅助治疗的现行标准发起挑战，旨在评估III期结直肠癌FOLFOX/CAPOX方案辅助化疗3个月的疗效是否非劣效于6个月术后标准辅助治疗。其研究结果一经发布就引起全场轰动，成为大家关注的焦点和争议的热点。那我们真的要改变临床实践了吗？

作为此次大会的主席，陈功教授从临床医生的角度出发，为大家深度剖析了IDEA研究带来的影响和启示。

IDEA研究为开放的多中心III期研究，自2007年6月~2015年12月共纳入12834例III期结肠癌患者，1:1随机分配至3个月或6个月组，研究者自行选择FOLFOX或CAPOX方案，研究的主要终点为3年无病生存时间（DFS），预设的分层因素包括治疗方案和T/N分期，非劣效设计边界为3个月DFS HR＜1.12。

主要研究结果：

在所有III期结肠癌中，3个月奥沙利铂辅助治疗对比6个月辅助治疗DFS的非劣效性未达到：3个月治疗组的DFS为74.6%，6个月治疗组为75.5%，预计DFS HR=1.07（95%CI 1.00-1.15）。

3个月治疗对比6个月治疗可大幅度降低二级以上的神经毒性：FOLFOX（17% vs 48%）；CAPOX（15% vs 45%）。

对化疗方案进行亚组分析结果显示，FOLFOX方案中3个月对比6个月DFS的HR为1.16（95%CI 1.06-1.26），未达到非劣效终点，而CAPOX方案中HR为0.95（95%CI 0.85-1.06），显示3个月方案DFS不劣于6个月方案。

对于这一研究结果，陈功教授认为III期结肠癌奥沙利铂辅助化疗的最佳疗程值得关注，既往是经验外推，没有相关的随机对照试验，IDEA研究尽管未达到非劣效终点，但两组间的实际差值仅0.9%，3个月短疗程带来安全性（毒副反应）的改善比较明显，临床医生应该认真平衡缩短疗程后潜在的DFS受损与显著的患者安全性改善及医疗资源节约等问题。此外，具体方案（FOLFOX vs CAPOX）的选择也可能存在一些差别。

当然，III期结肠癌是一个异质性群体，高危/低危应该区别对待，需要进一步危险度分层——低危：T1-3N1，T1-2N2a（IIIa，部分IIIb）；高危：T4（尤其T4b），T3以上且N2（部分IIIb，IIIc）。进行临床决策时，可基于“危险度+耐受性+治疗意愿”的个体化辅助化疗模式。

值得注意的是，IDEA研究坐拥全球12个国家1w+例超大样本量，成为迄今为止肿瘤学领域最大样本数的前瞻性荟萃分析，在胃肠肿瘤领域几乎是空前绝后。而且从ASCO公布结果以来，针对IDEA研究的各种观点分歧很大。面对不显著的统计学P值和差异非常小的临床结果，到底该如何解读？

朱骥教授从统计学角度分析了这一问题。朱教授认为，IDEA研究样本量较大，可保证亚组分析的统计学检验效能，而针对辅助化疗个体化治疗的探索，仍需更多研究证据来支持。

随后的讨论环节，各位专家从不同角度分享了自己对IDEA研究的看法。

讨论嘉宾（从上往下，从左到右）：吉林大学中日联谊医院代恩勇教授；云南省肿瘤医院董超教授；佛山市第一人民医院王巍教授；中山大学肿瘤防治中心王志强教授；浙江大学医学院附属二院徐栋教授；苏州大学附属第二医院张玉松教授

代恩勇教授支持低危患者3个月辅助治疗，他认为亚组分析是评估患者辅助化疗获益的一个界点，并指出副作用是限制治疗的重要因素之一，临床实践中的年轻患者完成率较高，但60岁以上患者完成情况欠佳。

董超教授表示，IDEA研究自ASCO会议公布数据后热度不减，对于临床医生而言最主要的还是疗程和方案两大问题。从时间来说，3个月短疗程是低危患者的可选方案，因为6个月标准治疗方案的完成率不容乐观；从方案来说，由于FOLFOX和CAPOX的不均衡性比较明显，此前也没有相关研究分析，有待更多研究发掘，以期明确答案。

王巍教授也认为6个月方案的完成情况较差，所以他会在化疗一到两个月左右评估患者的疗效和毒性，再决定化疗的时间，不仅考虑患者的危险度，同时还兼顾患者的耐受度及身体基础情况。而方案选择上还需要更多数据观察。

王志强教授主要分享了他对FOLFOX及CAPOX两种方案的临床经验，通过既往几十例患者的观察分析，发现CAPOX方案的毒性（除了神经毒性外的其他方面毒性）可导致治疗的延期及患者耐受性很差等问题，而FOLFOX方案的依从性及完成度更好。至于两种方案的具体区别，目前尚不能从机理上很好的回答。

徐栋教授推荐CAPOX方案（不需要留置中心静脉导管，具有更好的依从性），并向大家介绍了其医疗团队开展的一项多中心RCT研究结果--CAPOX方案较FOLFOX方案完成率高1/3。此外，徐教授认为提高完成率的先决条件还包括医生的说服力及医生与患者的配合度。IDEA虽然作出了有意义的探索，但还不能百分百应用到临床实践，未来需要进一步的研究，甚至精准医学介入等更好的尝试。

最后，张玉松教授再次提出研究数据的统计学分析与临床实践有多远这一问题，没有RCT证实FOLFOX或CAPOX方案是否具有相同疗效的IDEA研究，之所以争论不断，正是因为大家没有完全想好到底该怎么做。张教授说，现阶段更重要的是将研究结果与实践紧密结合，对于高危患者，毫无疑问需要6个月疗程，而低危患者则要充分了解患者的治疗需求，在生存期获益及减少副作用中进行取舍。

转移性结直肠癌，到底要不要积极治疗？

除了以上精彩内容，本次会议还特别讨论了“超出寡转移范围的转移灶结直肠癌患者局部治疗手段的作用”，北京大学临床肿瘤学院肝胆外科王崑教授、中山大学附属肿瘤医院影像与微创介入中心顾仰葵教授及北京大学肿瘤医院放疗科李永恒教授分别就外科手术、消融技术、放射治疗在转移性结直肠癌治疗中的作用发表了主题演讲。