良医汇肿瘤专家访谈：三位权威专家谈乳腺癌维持治疗
整理：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯
佟仲生教授
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
《NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
天津医学会肿瘤学分会委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
袁芃教授
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗专业委员会 主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
刘新兰教授
主任医师 教授 肿瘤学硕士，硕士生导师
宁夏医科大学总院肿瘤医院内科副主任，临床医学院诊断学系主任，肿瘤内科学科带头人
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国老年肿瘤学会分子靶向分会常务委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员
中国研究型医院医学会精准医院与肿瘤MDT专委会乳腺学组常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
宁夏乳腺癌专业委员会副主任委员
宁夏抗癌协会常务理事
宁夏医学会肿瘤学分会委员兼秘书
郝春芳教授
天津医科大学附属肿瘤医院乳腺内科
医学博士
副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
《实用肿瘤杂志》编委
主持人：大家好，我是来自天津肿瘤医院乳腺内科郝春芳，今天有机会在这里我们请到了国内乳腺癌治疗领域的三位著名的乳腺肿瘤内科专家和我们一起来探讨一下维持治疗的话题。我先介绍一下这三位专家：
首先是来自天津医科大学肿瘤医院的佟仲生教授；
来自中国中科院肿瘤医院乳腺内科的袁芃教授；
来自宁夏医科大学肿瘤内科的刘新兰教授。
郝春芳医生：欢迎三位。今天我们谈“维持治疗”的话题，这也是这两年乳腺癌治疗领域比较火的一个话题，因为维持治疗是临床所需。首先我想请佟仲生教授跟我们谈一谈乳腺癌维持治疗这个概念产生的背景。
佟仲生教授：近年来随着诊疗技术的提高和早期筛查的开展，乳腺癌的愈后跟以前相比有了明显的进步。尽管如此，仍然有25%-30%的早期病人会出现复发和转移。随着治疗手段的提高，此外，转移性乳腺癌生存时间较长，目前已将转移性乳腺癌看作一个慢性疾病。特别在2003年，世界卫生组织（WHO）提出，要将这种恶性肿瘤作为一个慢性疾病来进行管理。2011年山东医药会中，又再次强调了晚期乳腺癌是一个慢性病。
晚期乳腺癌的中位生存期大概是两年半到三年。其中，维持治疗在晚期乳腺癌领域中更具特色。这不是一个新的概念，最早来源于结核病，后来在白血病患者中应用，诱导治疗缓解后，采用一种药或是比较低剂量的药物进行维持治疗，目的是减少病人的复发风险，同时又能保障治疗的安全性。
在乳腺癌和肺癌治疗中，维持治疗主要是指，在常规联合化疗基础上达到临床获益的患者，用其中的一种药或其它的方式做一个维持，也是为了尽可能减少病人肿瘤的发展，保证患者安全。因此，维持治疗在乳腺癌治疗领域独具特色。
郝春芳医生：谢谢佟主任的介绍。也的确是这样的，经过这两年大家不断的学习探讨这个话题，实际上我们对维持治疗的认识已经越来越深入。接下来我想请袁芃教授谈一谈结合目前最新的一些指南、共识，还有您自己的临床实践，谈一谈我们维持治疗的基本原则。
袁芃教授：我们对于晚期乳腺癌来说，治疗有两大原则：
（一）乳腺癌并不是一种疾病，而是一组异质性较大的疾病，因此我们的第一个原则就是分型治疗。目前，主要包括激素受体阳性、Her2阴性的Luminal型，HER2阳性型，以及激素受体阴性HER2阴性的三阴型乳腺癌。对不同类型的晚期乳腺癌，我们可能会采取不同的治疗方案。如果是Luminal型患者，疾病发展比较缓慢且无病间隙期比较长的，若没有非常严重的危及生命的内脏转移，可以首选内分泌治疗。如果激素受体阳性患者，疾病发展比较快，有比较危及生命的内脏转移患者，这种患者可以选择化疗。如果是受体阴性的患者，治疗以化疗为主。对于HER2阳性的患者，我们采用靶向治疗联合化疗或内分泌治疗作为一个主要的治疗手段。
（二）除了分型治疗的大理念以外，第二个理念就是维持治疗。维持治疗是国内以及国外的共识和《指南》都比较认可的一种治疗方式。维持治疗它需要根据我们上述提及的治疗原则，作一个前期治疗，之后才是维持治疗。因为晚期肿瘤是不可治愈的，所以我们尽可能让患者能够有一个延长的有效时间，让患者能够达到更长的生存期。刚才提到的不同的分型治疗，就有不同的维持治疗。如果是受体阳性的、HER2阴性的患者，如果内分泌治疗达到有效或稳定的情况下，我们可以继续采用内分泌治疗作为维持。如果是受体阳性，但是进展比较快，接受了化疗的患者，或者是受体阴性的患者，选择了化疗的情况下，如果患者达到有效或是稳定，如果是联合化疗，可以选择原药继续维持，或选择联合药物中的一个进行维持。如果我们本身就选择单药化疗，可以继续采用单药进行维持。如果是HER2阳性的患者，抗Her2靶向药是主要的治疗方式，在达到有效的情况下，可以采取抗HER2治疗作为一个长期的维持，或可以选择其中一个化疗药联合靶向抗HER2治疗共同进行维持。以上是我们整体维持治疗的策略。当然，在临床治疗过程中，要根据病人的身体状况，耐受性，从而达到最佳的疗效。
郝春芳医生：谢谢袁芃教授，袁教授结合晚期乳腺癌的分类治疗和维持治疗的原则给我们做了一个特别详尽的解释，这也体现了对于晚期乳腺癌的治疗目标，因为我们最终希望以有效的治疗延长病人的总生存。我想请问一下刘新兰主任，维持治疗对延长患者的总生存方面有哪些证据，您给我们谈谈，谢谢。
刘新兰教授：刚才两位教授已经介绍了维持治疗的背景、概念和原则。维持治疗目前最有力的循证医学证据是来自于2011年JCO上发表的一项meta分析。这个分析入组了11个临床试验，2000多例患者，主要目的是，评估延长化疗时间，是否对患者的PFS或OS有获益；研究的对照组采用任何化疗方案都可以。这一研究分为三组：第一组，和对照组方案是一样的，延长治疗的时间没有固定，可以一直延长治疗；第二组，采用固定的维持周期数进行化疗；第三组，换用另一个单药或者联合化疗进行维持。最后得出一个结论是，维持治疗组的OS和PFS都是获益的。不同的试验方案，化疗方案均没有明显的差异性。研究的结论是，维持治疗可以使晚期乳腺癌得到一个明显的生存获益。
郝春芳医生：谢谢刘教授的介绍。临床上对于内分泌治疗的维持，靶向治疗的维持，大家在没有这个概念之前，实际上临床都是这样的去操作。但是对于维持治疗，我们谈得最多的是指维持化疗，这里请教一下佟教授，帮我们解读一下关于维持化疗的数据进展，谢谢。
佟仲生教授：刚才刘新兰教授已经提到了2011年荟萃分析的结果，从那个结果来看，长疗程的化疗对比短疗程的化疗，可以延长患者的PFS和OS。这也提示我们，对于转移性乳腺癌，如果病人耐受性好，可以延长治疗疗程，疗程越长，患者总生存越长。总的而已，维持化疗方面在临床中确实有一些进展。从这些进展来讲，主要的有三大临床研究：
（1）有关脂质体阿霉素的研究。一项研究在一线治疗化疗6-8个周期后，再换用脂质体阿霉素对比观察组，评估患者的总生存情况。结果显示，脂质体阿霉素维持组可以使患者的PFS达到16个月；而对照组，即观察组仅有10个月的时间，两组之间是有统计学差异的。但是患者的OS并没有明显的延长。考虑到脂质体阿霉素的性价比，给药的途径，价格因素等，在临床上开展维持治疗相对还是比较困难的。
（2）另外一个临床研究，在常规一线化疗6个周期后，一组采用紫杉醇，另一组观察。这个研究是一个阴性结果，无论PFS还是OS都是阴性的。这样提示，常规一线化疗后，如果用紫杉醇做维持治疗，并没有明显的延长患者的PFS和OS。
（3）2013年韩国学者发表了一项研究，在临床中触动比较大，是一个多中心的三期临床研究。这项研究主要对比了吉西他滨联合紫杉醇作为维持治疗和单纯观察。入组患者人数超过了300例，一线治疗采用PG方案做6个周期的治疗，对于达到临床受益，包括完全缓解、部分缓解以及稳定的患者，将期随机分成两组：一组继续用PG方案，即吉西他滨联合紫杉醇作为维持治疗，另一组不再做任何治疗，单纯观察。从这个结果来看，维持治疗组的PFS可达到7.5个月的时间，而观察组是3.8个月的时间。那也意味着维持治疗对比观察，增加了一倍的PFS获益。维持治疗组的总生存是32.3个月，而观察组是23.5个月，延长了接近9个月的OS。所以这一研究在JCO杂志刊出后，专家组进行了一个评论，对这个研究认可度比较高。
郝春芳医生：谢谢佟主任的介绍。不过刚才佟主任介绍的这些研究大部分都是国外的临床研究，这两年国内的专家学者们也做了我们自己的数据，在这方面来自于医科院肿瘤医院的袁芃教授有更多的经验，因为他们的中心也在开展这样的研究，请袁教授给大家介绍一下。
袁芃教授：在国际上有很多相关的前瞻性随机对照研究，我们国内同时也做了一些维持治疗的研究。目前主要有两个研究：一个来自307医院江泽飞教授的团队。这是一项关于全国多中心的调研研究，以卡培他滨作为一个主要的药物，纳入一千多例患者，采用卡培他滨为主的方案，达到有效的或是稳定的患者，继续采用卡培他滨作为维持治疗。在1700多例患者中，有接近40%的患者达到了维持的目标。这40%的患者都是有效或稳定的， PFS能够达到12个月，并且耐受性比较好。这项研究给卡培他滨作为维持治疗，用于晚期乳腺癌提供了一个信心。
我们中心在徐兵河主任的领导下也做了一项前瞻性的随机对照研究，在以卡培他滨为主的X-based的方案达到有效或者稳定的情况下，随机分为两组：一组采用卡培他滨它的常规的给药方式，联二停一；另外一组是采用卡培他滨节拍治疗，旨在比较卡培他滨作为维持治疗，哪种用药方式效果会更好，患者的耐受性会更好。这项研究正在入组和随访观察中，我们非常期待这项研究的结果会给晚期患者带来更多的获益。
郝春芳医生：刚才谈到了口服化疗药物作为维持治疗的有效性和方便性。我们知道，乳腺癌有大部分的比例是激素受体阳性的病人，对部分病人而言，在有效的化疗之后，是继续选择单药的口服化疗去维持，还是换到内分泌治疗进行维持，这也是临床医生非常关注的一个焦点。这个问题有请刘新兰主任再谈一谈。
刘新兰教授：这个话题在国内的历次会议上，包括临床实践过程中，实际上都是争议比较多的，也是大家比较关注的焦点问题。正如刚才前面袁芃教授所介绍的，乳腺的治疗分子分型时代下的治疗。对于雌激素受体阳性的晚期转移性乳腺癌，一般优选内分泌治疗。在临床上，对一些比较年轻的，肿瘤进展比较迅速的，肿瘤负荷又比较大，且有一些症状的的患者，为了快速缓解病人症状，可能会选择一线化疗。但在使用过程中，有些病人用完几个周期化疗以后就不能坚持了。一方面，患者不愿意住院天天化疗，另一方面，化疗药物的一些毒性反应，很难耐受，这个时候可能就要进行一个转换的治疗，激素受体阳性的患者，可能会转到内分泌维持治疗。对于内分泌的维持治疗，实际上是把二线治疗提前了，并不是像佟教授刚刚介绍的，达到完全缓解或部分缓解获益以后用原来的药进行维持治疗。采用内分泌维持治疗有几个好处：第一，内分泌治疗是口服药物，使用比较方便，毒副作用也比较小；第二，提前使用内分泌治疗，终止了化疗，可能减少一线化疗药物毒性； 第三，如果停止化疗，却不进行维持治疗，病人可能疗效比较差，如果采用内分泌维持治疗，可能在这一基础上，提高一线化疗的疗效。
郝春芳医生：刚才三位专家教授分别针对维持治疗产生的背景，基本的治疗原则，以及如何在分类治疗的原则下筛选有效的维持治疗，或者说在适合内分泌与化疗的同时，如何给病人做优选，做了很深入的探讨。我想这个话题其实我们也会有越来越多的循证医学的证据，也会有越来越多的临床实践指导我们做更好的治疗。最后也请我们的三位专家教授，以简练的总结为我们讨论主题再做一下补充发言。
佟仲生教授：对于转移性乳腺癌患者，维持治疗是特别适合的。对于维持治疗，在注重治疗策略的同时，应该标本兼治，也就是注重疗效跟毒性的平衡，为患者带来更好的生存获益。
袁芃教授：晚期乳腺癌虽然是一个不可治愈的疾病，但它是可控的。采用维持治疗的方式，能够给患者一个更长的生存期，并且让患者能够比较舒适的，采用尽可能能够接受的方式获得一个更好的受益。
刘新兰教授：目前对晚期患者的治疗已经达成了一些共识，也有一些药物可以使用。但临床上，我们仍然面临很多问题，希望今后临床医生合作起来，开展更多的研究，研发一些新的药物，如何优化维持治疗的方案，筛选出最适合维持治疗的获益人群，同时探索维持治疗的最佳时间，期望让患者获得更大的一个受益。
郝春芳医生：再次感谢三位教授的积极参与以及给予我们的细致指导。我们本期的访谈节目到此结束，期待下次见，谢谢。