肺腺癌患者吃了这种靶向药居然变成了小细胞肺癌！

肺腺癌患者服用靶向药物后出现耐药，检测后竟发现转为小细胞癌！为什么会出现这种情况，肿瘤患者靶向治疗耐药后应该怎么办？

六十五岁女士由于右胸痛及劳累性呼吸困难而来医院检查。CT扫描显示右上叶和右胸腔积液中有巨大肿块（图1 b）。另外，左肺，肝，左肾上腺以及纵隔淋巴结肿大也发现多个肿块。

右侧胸腔积液细胞学诊断为腺癌，表皮生长因子受体（EGFR;外显子21 L858R）突变阳性。

图1a显示右肺渗透性降低的胸片。b胸部的CT图像显示右肺和右胸腔积液中的巨大肿块

于是这位患者选择了阿法替尼进行初始治疗。不久，肿瘤明显消退，但随后3个月病情迅速进展。

随后医生再次进行了活检，以明确抵抗阿法替尼的原因。组织病理学显示小细胞癌（SCC）和携带相同EGFR突变的腺癌的混合物。

经支气管再活检标本的病理分析显示腺癌（左圆）和小细胞癌（右圆）

这是肺腺癌在阿法替尼治疗后首次转化为小细胞癌的病历报告。

案例分析

肺癌如存在表皮生长因子受体（EGFR）的突变通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有交好的响应，但大多数患者也会获得抗性，也就是耐药。

据报道，肿瘤转化是第一代EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）治疗后获得性抵抗机制之一，发生在14％的抗性病例中。对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌，耐药以后变成了小细胞肺癌，打了化疗以后，缓解了）。

然而，很少有报道描述用第二代EGFR-TKI阿法替尼治疗也会出现这种转化。这是已知的非典型药物治疗后第一次向SCC转化的报告。

靶向治疗耐药后应该怎么办？出现耐药的情况有可能是以下三种原因：

EGFR基因发生了新的突变

最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等。

其他基因发生了变异

EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等。

转化为小细胞肺癌

携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见。

这个时候，搞清楚耐药的原因非常重要——因此需要再次活检，再次基因检测，非常重要！

再次活检，再次基因检测！

再次活检，再次基因检测！

1、重新穿刺活检

当EGFR-TKI的耐药性发生在携带EGFR突变的肺癌中时，推荐重新活检以揭示其抵抗机制。对于外显子20中具有T790M突变的病例，据报道奥西他滨是一种有希望的治疗方案。

2、重新检测靶点

最近报道了液体活检的实用性，用于检测T790M突变。然而，到目前为止，SCC转化不能通过液体活检检测。在EGFR-TKI治疗失败的情况下，应进行再次活检以揭示抵抗机制，并通过基因检测辅助选择适当的治疗方法。

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