活久见！病毒也可以治疗癌症？

溶瘤病毒

自然界存在着一些特殊的病毒，能够选择性地攻击癌细胞，在癌细胞内大量繁殖、裂解癌细胞同时激活人体自身的免疫系统，一起杀灭肿瘤组织；同时对正常细胞的影响相对较小。癌细胞在人体内不受控制地生长，就能杀死人类；病毒在癌细胞内繁衍生息，就能杀死癌细胞—这种“以毒攻毒”的抗癌思路，一直备受科学家的关注。

溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒：

• 它一方面能直接感染并杀死癌细胞，释放抗原；

• 另一方面还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。

病毒疗法的风险在于剂量控制。太少病毒可能没用，太多病毒会引起很强的免疫反应，有使人致死的风险。安全性对于溶瘤病毒而言太重要了。

在治疗过程当中，虽然溶瘤病毒主要在肿瘤细胞内复制，在正常细胞里的复制能力非常弱，但也要考虑在正常细胞里复制带来的不安全因素。此外，当我们有了第一代溶瘤病毒，接下来的挑战很快就是，能不能在保证溶瘤病毒安全性的前提下来提高病毒的复制能力，这就需要对溶瘤病毒进行合理的改造。

目前的溶瘤病毒的给药方式是瘤内注射，而不是静脉注射。因为对病人来讲，药物安全性要好，副作用要小，瘤内注射的特点是部位精准而且副作用更小，对实体肿瘤来讲，比静脉注射系统给药的方式更好。对于广泛转移的肿瘤比如血液肿瘤来说系统给药是非常重要的，所以未来也需要发展系统给药的方式，不一样的肿瘤类型采取不一样的方法。

系统给药（静脉注射）的方式最大的挑战是用量的准确控制。因为溶瘤病毒主要在肿瘤细胞里生长，静脉注射也会将溶瘤病毒注入正常细胞里，这样的话病毒会被稀释，达不到要求的浓度。所以还有一个发展方向是研究靶向溶瘤病毒（改造后的病毒只会进入癌细胞里面而不会进入正常细胞），前一代的溶瘤病毒可以进入正常细胞而不复制，靶向溶瘤病毒是只到肿瘤细胞，正常细胞它完全不进去。

2015年FDA批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-VEC上市，针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者，成为首个获批上市的溶瘤病毒疗法。这是一种经过基因改造的疱疹病毒，大规模临床试验证实能大幅度延长晚期恶性黑色素瘤患者的生存时间。

2016年，杜克大学的Dr. Matthias Gromeier开发的利用基因工程改造过的脊髓灰质炎病毒治疗恶性胶质瘤的疗法获得了FDA的突破性疗法认证。2005年，中国药品监督管理局（CFDA）曾批准一种溶瘤腺病毒H101在国内上市，用于治疗头颈部癌症。然而，该药品并未获得欧美国家的认可。

溶瘤病毒作用机制示意图

溶瘤病毒的发展趋势是变得更加强大，科学家不仅改造溶瘤病毒本身，更希望免疫刺激因子或免疫检测点的阻断跟溶瘤病毒联合使用，增强疗效。另一个挑战是，目前溶瘤病毒只是瘤内注射，能不能通过静脉注射，是未来关注和发展的热点。越来越多迹象表明：联合用药一定比单个用药效果更好。在联合用药过程中选择什么药物联合，联合比例怎样，不良反应该如何平衡。