柳叶刀丨如何防治家族聚集性癌症？癌症三姐妹病例现身说法

癌症起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。癌症的发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。癌症如果可以及早发现，对患者的治疗将是非常有利的。一些癌症的发病呈家族性聚集，但由于癌症没有确切的发病时间和病因，预测分析肿瘤成为了一大难关。

在前列腺癌外放射治疗(EBRT)的背景下，近亲分析治疗在未来十年将处于何种地位？虽然目前没有答案，但事实上，如果没有及时的相关试验，近亲分析治疗的使用可能会继续减少。近亲分析治疗作为原发性放疗复发后的挽救性治疗特别有效，如果它的使用减少，将会是一件特别遗憾的事情。当代用EBRT和雄性激素剥夺疗法治疗高危前列腺癌的试验报告显示肿瘤控制良好，毒性极小，目前人们对近亲分析放射治疗和EBRT之间的许多偏颇的认识正在修正。

医疗分析（图虫创意）

国际癌症基因组联盟-加速肿瘤基因组学研究（ICGC-ARGO）将在未来10年内以标准化的方式分析超过10万例癌症患者的肿瘤，使用高质量的多组学和临床数据（特别是结果和治疗信息）来解决对我们寻求战胜癌症至关重要的未决问题（即划定预后、治疗反应和抵抗的标志物）。ICGC-ARGO的目标是提供共计100万患者生存年的精准肿瘤学知识，通过快速和负责任的方式向研究界提供数据，以加速对癌症的原因和控制的研究。

维罗纳大学医学院的米歇尔·米莱拉博士在《柳叶刀》杂志首次报告了一系列由ICGC-ARGO项目内的肿瘤委员会讨论的精准医疗案例：有两姐妹被诊断为胰腺导管腺癌，相隔7年，其疾病的特点是临床过程不常见；这两姐妹的体细胞和种系分析为第三个姐妹的治疗决定和风险管理提供了参考，第三个姐妹没有被诊断为胰腺导管腺癌，但患有甲状腺癌和脑膜瘤。

病例一：胰腺导管癌姐姐

M在12岁时被诊断为滤泡性甲状腺癌，40岁时因复发接受了根治性治疗。46岁时，M被诊断为IIB期胰腺导管癌，接受了根治性胰腺十二指肠切除术，随后接受了吉西他滨的辅助治疗。3年后（2015年），她出现了多发性肺转移，为此她接受了FOLFIRINOX，然后是氟尿嘧啶（5-FU）加亚叶酸维持治疗。又过了3年（2018年），肺部病变出现新进展，开始接受吉西他滨单药治疗。总体反应是病情稳定，维持到2019年4月，进行了基因组检测。

胰腺癌（图虫创意）

精准医学肿瘤委员会建议

进行了基于下一代测序（NGS）的肿瘤和生殖系统的基因组分析。根据可能存在的致病性体细胞PALB2突变（剪接位点108+2T>G），委员会建议将奥拉帕利单药治疗作为2期临床试验（NCT03742895）的一部分。在使用奥拉帕利的过程中，她的疾病保持稳定约2年（从2019年6月到2021年7月）。

在服用奥拉帕利2年后出现进展，鉴于没有其他潜在的可采取行动的突变，2021年10月开始三线吉西他滨加纳布-紫杉醇联合治疗，目前正在进行中。

病例二：胰腺导管腺癌妹妹

病史

M的妹妹A于2019年9月被诊断为IV期胰腺导管腺癌（16站主动脉旁淋巴结肿大），年龄为64岁。她接受了一线FOLFIRINOX治疗，取得了部分反应。根据多学科小组的建议，A在2020年10月接受了根治性远端脾胰腺切除术，并进行了扩大的淋巴腺切除术，证实病理上涉及第16站淋巴结。2021年4月出现2mm*7mm大小的肺部转移性病变时，她处于密切监视之下。在最近的影像学检查中（2021年10月），这两个结节有所增加（从2mm到6mm，从7mm到14mm），并且出现了一个新的3mm的结节,进行了基因组检测。

肿瘤（图虫创意）

精准医学肿瘤委员会建议

根据体细胞和种系分子分析，委员会建议筛选出第二代聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（NCT04182516）进行1期试验的入组。重新挑战以铂金为基础的治疗方案吉西他滨加纳布-紫杉醇，联合BRAF-MEK阻断，以检测到的体细胞BRAFV⁶⁰突变为目标，或两者都被确定为替代治疗方案。

病例三：甲状腺癌三妹

病史

Ma是三妹，36岁时被诊断为甲状腺癌，50岁时被诊断为脑膜瘤。由于M和A都存在两个不确定意义的常见种系变异（VUS）（MSH6和PALB2），Ma被转到遗传咨询处，并接受了种系检测，结果发现MSH6和PALB2存在相同的VUS，CHEK2存在第三个与M共同的VUS。

精准医学肿瘤委员会建议

鉴于在人群数据库GnomAD中没有种系Q1146K PALB2变异记录，以及其在乳腺癌和卵巢癌病例中的描述，根据美国医学遗传学会2015年指南，该变异可被视为VUS，但倾向于致病性。基于这些证据和家族史，委员会建议将Ma纳入意大利几个机构目前正在进行的家族性胰腺癌监测计划中。

癌症治疗（图虫创意）

值得注意的是，被诊断为胰腺导管癌的两姐妹相隔7年，表现出不寻常的临床过程，并进行了体细胞和种系基因组分析，这为第三个未受影响的姐妹的治疗决定和风险管理提供了依据。特别是，两姐妹都存在生殖系PALB2突变，并且在她们的标本中出现了两种不同的PALB2体细胞突变，这可能符合经典的双击模型，导致同源重组缺陷（HRD）。PALB2已被确定为胰腺癌的易感基因，是遗传性胰腺导管癌中第二大最常见的突变基因。除了其致癌功能外，致病性PALB2变体可能对DNA破坏性药物和PARP抑制剂的反应有预测作用。

两姐妹对基于铂金的化疗有特殊的临床反应，患者M对奥拉帕利的长期稳定病情表明HRD是这两例报告中疾病演变的主要驱动力量。无论是种系还是体系，HRD都能预测以铂金为基础的方案治疗的晚期胰腺导管癌的生存率，并可能为随后使用PARP抑制剂提供参考。由于胰腺导管癌的种系和体系HRD的流行率，使用特征较好的HRD基因的集中突变测试为7%，使用扩展的NGS面板为14.5%~16.5%，使用全外显子组测序和全基因组测序为24%~44%。与POLO试验中新诊断的生殖系BRCA1/2基因突变5%~9%的发生率相比，学者建议对所有晚期胰腺导管癌患者进行综合的HRD检测，至少使用扩展的NGSpanel，以确保HRD患者从现有的治疗中获得最大的益处。

癌症（图虫创意）

在这方面，可以向晚期胰腺导管癌患者提出体细胞优先的检测策略，类似于目前对非粘液性卵巢癌的建议。当发现HRD突变时，应该对患者进行常规筛查，看是否存在与癌症易感性相关的种系突变，以便对家族成员进行精确的风险管理。

现在处于由基因组测序产生非常大量数据的时代，数据共享对于更好地对目前被归类为VUS的大量变异进行分类至关重要。希望在未来的诊疗当中，基因测序技术可以为肿瘤的防治发挥更加重要的作用。

参考资料（上下滑动）

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ICGC-ARGO precision medicine: familial matters in pancreatic cancer,The Lancet Oncology,Volume 23, Issue 1,2022,Pages 25-26,ISSN 1470-2045,https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00703-8.

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