专家访谈|结直肠癌肝转移的全新免疫疗法,许青教授团队介绍溶瘤病毒治疗结直肠癌肝转移I期临床试验 2021ASCO入选研究

文 / 长寿健康的小妙招
2021-06-12 19:07

溶瘤病毒(Oncolytic Virus,OVs)是天然存在或经基因编辑后,具有肿瘤特异性复制能力并导致肿瘤细胞溶解和死亡的病毒。OVs利用宿主细胞的能量与原料进行大量复制,裂解肿瘤细胞,释放子代病毒,进一步扩散感染周围的肿瘤细胞。

本平台特别邀请到同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任许青教授、何阳博士,就本次2021ASCO入选的溶瘤病毒治疗结直肠癌肝转移I期临床研究进行介绍。

问题一:

结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一,15%-25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移。有研究结果表明,部分初始肝转移灶无法根除的病人经治疗后可以转化为可切除或达到无疾病状态。请问如何看待溶瘤病毒疗法在初始肝转移灶无法根除患者中的治疗作用?

许青教授:

结直肠癌是临床非常常见的瘤种,结直肠癌肝转移也是治疗当中的难点,而且一旦出现肝转移,疗效不是特别令人满意。长期以来,局部联合全身治疗是结直肠癌治疗的原则。近年来,作为局部治疗非常重要的一种手段,溶瘤病毒在各个临床研究中得到了推荐。如何利用现有的局部消融治疗模式联合全身系统性治疗,对这些患者能否有良好的疗效,是我们这项研究工作的目的之一,也得到了上海市科委产学研项目的资助。ASCO展示的结果是I期、初步的临床结果。在免疫治疗当中,溶瘤病毒联合现有的PD-1治疗,可能会在未来的结直肠癌肝转移治疗中占有一席之地。

何阳博士:

与传统免疫治疗相比,溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。多项临床研究显示,溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段,甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者带来临床获益。在初始结直肠肝转移灶无法根除的患者,溶瘤病毒一方面可以选择性地感染并在肿瘤细胞中复制,最终导致肿瘤细胞裂解;还可激发较强的、全身性、可能持久的抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时,还具有协同增效的作用,并可使对免疫检查点抑制剂等免疫治疗疗效相对欠佳的结直肠癌肝转移的免疫微环境由“冷”变“热”,使得其对免疫治疗变得有效。最后可能会让肝转移灶更多的转化为可切除状态或者达到无病状态,造福广大患者。

问题二:

本次“重组人5型腺病毒注射液H101治疗结直肠癌肝转移:I期临床试验-TROJAN-021研究”入选2021年ASCO大会壁报展示,对两位专家及研究团队表示祝贺。两位专家能否介绍一下本次研究的亮点以及对结直肠癌肝转移患者的获益?

许青教授:

TROJAN-021研究关注溶瘤病毒治疗结直肠癌肝转移的安全性和初步疗效。就目前我们获得的安全性结果,没有达到最大耐受剂量,也没有出现相关的剂量限制性毒性(DLT)。此外,部分患者的肿瘤标志物CEA明显下降,预示着后期可能在疗效方面会取得比较良好的结果。我们期待后续在疗效方面会有更好的结果。

何阳博士:

在本次I期临床剂量递增试验中,纳入同济大学医学院附属第十人民医院18-75岁、一线治疗失败的不可切除结直肠肝转移肝患者。所有患者均接受H101联合标准治疗(贝伐单抗+mFOLFOX6/FOLFIRI)。我们在超声引导下对肝转移瘤内注射H101治疗,低剂量组5×1011vp/次,中剂量组1×1012vp/次,中高剂量组2×1012vp/次,高剂量组3×1012vp/次。所有患者均进行影像学检查以评估肿瘤反应。根据irRECIST评价,1例患者部分缓解(PR),6例患者病情稳定(SD),仅1例患者出现了疾病进展(PD)。让我们吃惊的是,有75%的患者(6/8)出现了肿瘤标志物CEA的下降,很可能预示着溶瘤病毒的治疗潜力要比我们想象中的还要大。我们在II期临床实验中也将对于患者的无进展生存期(PFS)进行进一步观察,相信会有更好的疗效结果。

问题三:

本次研究关注了重组人5型腺病毒注射液H101的安全性,请问如何解读重组人5型腺病毒注射液H101对于结直肠癌肝转移患者的安全性结果?

许青教授:

我们进行了爬坡临床研究试验,对这些患者进行了4种剂量(1、2、4、6支注射液)的观察。给予6支注射液的病人也没有出现严重的不良反应。比较常见的副反应是注射后的发热、寒颤,但是经过预防或者处理之后,这些患者基本在治疗后的第二天,多能恢复到正常的体温。这次我们在全球范围内,第一次探索了H101(重组人5型腺病毒,安柯瑞)在结直肠癌患者中肝脏局部注射的结果。未来我们也非常期待在安全性的基础上,H101能够有良好的疗效。

何阳博士:

鉴于肝脏器官的嗜病毒特性,用溶瘤病毒治疗肝转移瘤,安全性是一个非常重要的指标。我们的实验结果发现,在纳入本实验的8例患者中,未观察到最大耐受剂量(MTD)。主要不良反应为疲劳(5/8)、发热(4/8)、寒战(3/8),腹痛(3/8),盗汗(3/8)。没有观察到4级以上的不良事件。这样的结果增强了我们运用溶瘤病毒的信心,对于进一步推广溶瘤病毒的治疗有很好的促进作用。

问题四:

最后,请问两位对于溶瘤病毒疗法对抗其它类型肿瘤方面,有哪些展望与期待?

许青教授:

本次壁报的内容集中在结直肠癌肝转移。除此之外,在溶瘤病毒原有适应证(晚期鼻咽癌)和其它的溶瘤病毒(例如T-VEC联合PD-1治疗因黑色素瘤复发引起的不可切除的皮肤、皮下及淋巴结病变进行局部治疗)方面,我们也在做肺癌肝转移和胃癌肝转移这些临床研究。另外,我们最近在中国癌症杂志发表了《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识(2021年版)》。相信未来,在目前临床研究取得良好结果的基础上,可能会有更多的恶性肿瘤患者从溶瘤病毒联合其它免疫治疗或其它治疗方式中获益。

何阳博士:

自2005年我国食品与药品监督管理局批准第一个溶瘤腺病毒药物H101(重组人5型腺病毒,安柯瑞)联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者以来,溶瘤病毒的研究数量不断增加。截至目前,全球在ClinicalTrials上注册的溶瘤病毒相关临床研究已超过100个。2015年美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)和欧洲药品管理局相继批准Ⅰ型单纯疱疹病毒T-VEC(talimogene laherparepvec,Imlygic)治疗晚期黑色素瘤,进一步促进了溶瘤病毒疗法的发展和成熟。目前,溶瘤病毒正在成为癌症免疫治疗的重要手段之一,对于包括鼻咽癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、肺癌上都可能有着不错的效果。与其他治疗方法比如PD-1免疫治疗、CAR-T疗法等相结合也可能产生更好的疗效。

壁报日程

主题类别:胃肠道肿瘤—结直肠癌和肛门癌

时间:2021年6月4日,上午9:00(美国东部夏令时间)

壁报标题:重组人5型腺病毒注射液H101治疗结直肠癌肝转移:I期临床试验-TROJAN 021

专家介绍

许青

主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任

上海市皮肤病医院肿瘤科主任

中国医药生物技术协会副理事长

中国临床肿瘤学学会CSCO理事、

中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会主任委员

上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会候任主任委员。

擅长领域:肿瘤免疫治疗、靶向治疗、化疗、姑息与舒缓治疗;消化系统肿瘤、皮肤恶性肿瘤、盆腔恶性肿瘤、肺癌等实体恶性肿瘤。

文章发表:以第一及通讯作者在《Oncogene》、《DNA & Cell biology》等杂志发表SCI文章60余篇;主编专著两部、参编卫生部八年制统编教材《肿瘤学》第一版等多部著作。

获得奖项:获中华医学会、教育部、上海市医学会、上海市科委、解放军等多项医疗科技奖项。

何阳

同济大学肿瘤学在职博士

上海市徐汇区大华医院介入肿瘤科副主任医师

上海市抗癌协会肿瘤微创治疗委员会委员

中国药信息学会中西医结合介入分会理事

上海市徐汇区安宁疗护质控组组长

入选2016-2018徐汇区卫生计生系统三级人才青年人才项目。曾主持上海市卫健委青年课题2项。

研究方向:结直肠癌肝转移的溶瘤病毒治疗及介入治疗。

获奖情况:

2021年第十八届上海市“银蛇奖”提名奖

2018年度(第十七届)上海医学科技奖三等奖(第二完成人)

2018年同济大学恶性肿瘤综合治疗高峰论坛暨第二届中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会年会优秀论文奖。

文章发表:近5年来第一作者发表论文13篇,其中SCI1篇(IF=5.08)。获得实用新型专利4项。