肿瘤NGS行业开启第二曲线，MRD复发监控引领行业剧变
作者：动脉网
在过去的半年中，早筛成为了肿瘤NGS行业的核心话题之一。早筛无疑是个完美的故事逻辑，既契合“早发现，早治疗”的概念，又有足够大的想象空间。但从目前为止的行业发展上看，早筛距离登堂入室成为肿瘤NGS企业的第二增长曲线，可能还有很长一段路要走，中间要突破技术难题，还要进行市场教育。在当下这个伴随诊断市场逐渐定型的时段，早筛恐怕还担不起第二曲线的重任。
如果我们将视线向后端移动，在伴随诊断之后，还有一片广博的市场待开掘——复发监控。
在我们提笔撰文之时，肿瘤NGS企业已经在复发监控领域做出了不少动作。从2020年下半年开始，基于MRD（微小病灶残留）的肿瘤复发监控成为了行业“隐形”的热点，业内消息遍地开花，临床成果发表、产品发布、企业合作，多个不同维度的产业动态陆续登场，基于MRD的肿瘤复发监控火到出圈已经指日可待。
因此我们今天想聚焦到这个非常具体的场景中，在行业风起之时，通过对市场发展的判断、行业信息的梳理和几个核心案例的解读，为这个即将到来的大热点，率先竖上一支风向标。
通过ctDNA发现MRD，掘金近千亿市场
肿瘤复发，本质上是因为患者接受标准治疗之后，病灶位置仍然存在的微小病灶残留（MRD）。MRD在被重新激活后，最终导致了患者的肿瘤复发。既然无法直接观测到MRD，那么就只能通过其释放的信号来发现其存在。而目前最佳的发现方法，就是基于NGS技术的ctDNA液体活检。MRD释放出的ctDNA无法避免的会携带有肿瘤特异性的低频突变，通过NGS测序就可以比较准确的从血浆的cfDNA中找到哪些是来自于MRD的ctDNA，再根据ctDNA的含量判断MRD的存在情况。
MRD并非是近两年才刚刚兴起的新概念，只不过由于过去ctDNA检测MRD的方法论尚未成熟，临床研究数据不够完善，行业也没有形成相对统一的标准，因此一直没有成为行业发展的热点话题。但是从2020年下半年开始，随着有关MRD监控相关临床数据的陆续披露，这个并不算新的发展方向开始展现出独有的魅力。
作为和早筛、伴随诊断并列的应用场景，复发监控在肿瘤NGS行业中的地位并没有得到足够重视。
从形式上看，复发监控的应用和早筛类似，同样是在用户尚未察觉的情况下发现肿瘤的发生发展，只不过由于患者此前的诊疗记录，其筛查的目的性更加具体，也有患者术后的数据可作为参照。而从市场上看，虽然复发监控相较早筛适应人群较小，但是其面向群体的付费意愿强，基本不需要经历漫长的市场教育过程，更可能实现快速增长。
复发监控的市场空间和伴随诊断更加接近。二者的患者基数基本是一致的，在单个用户的费用方面，伴随诊断单价高，但是只做一次；复发监控周期较长，单次价格便宜，但是总价还是可以与伴随诊断持平。
对于复发监控来说，其市场规模对应的是术后存活的肿瘤患者。国内市场的数据不容易直接测算，但是我们可以大概按照美国市场的情况来类比一下。根据发表于《新英格兰医学杂志(NEJM)》上的一项研究数据，到2020年，美国现存曾罹患癌症的人数达到1690万人，排除少部分长期带癌生存的患者，复发监控在美国可切入的人口规模在1500万左右。
美国可以积累如此之高的存量市场，很重要的一点在于其巨额医疗投入下带来的高生存率。美国的癌症患者总体五年生存率已经达到了70%，而我国则略高于40%。因此我国在2019年发布的《关于实施健康中国行动的意见》中提出了2030年总体癌症5年生存率不低于46.6%的目标。从这一角度上讲，复发监控手段的应用对于我国实现2030年的目标尤为重要。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布的2020年统计数据，中国2020年新发癌症病例457万例。而美国同年的新发癌症病例在228万人。国内每年的新发患者人数大约是美国的两倍，但是考虑到较低的五年生存率，预期国内的存量肿瘤患者大概在2000万人。按照每名患者每半年消费2000元进行一次复发监控的筛查，那么国内的复发监控市场估计可以达到800亿人民币。
复发监控的临床意义毋庸质疑，另一个问题就在于什么指标可以表征肿瘤复发迹象。临床上常用的方法是CEA（癌胚抗原）和影像学检查，但是前者对复发监控的作用极低，后者无法预先预告，只能在复发后发现肿瘤。
全球已有产品获批，覆盖范围从血液瘤扩大到实体瘤
在新方向的洞察方面，国外似乎总是比国内先行一步。欧盟和美国FDA都已经批准了部分MRD复发监控产品上市，其中甚至包括有国内企业的产品。
国外有关MRD的企业进展
国外的产业进展重点集中在两家企业身上，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health。
Adaptive Biotechnologies核心是一家免疫治疗研究公司，其业务线囊括了药物发现、基于TCR抗原的生命科学研究，和基于MRD检测的临床诊断。
Adaptive的ClonoSEQ是目前为止唯一一款获FDA批准用于MRD检测的液体活检产品，最初在2018年获批，随后又在2020年获得了适应症扩大。由于无法通过影像学方法进行早期筛查，MRD检测对于血液瘤有着格外重要的意义。因此血液瘤相关的临床指南，尤其是在急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）中，都有提到MRD状态是临床结果和对治疗反应的可靠指标。也因此ClonoSEQ的市场价值凸显。
目前为止ClonoSEQ的覆盖范围一直局限在血液肿瘤范围内，没有向外扩展到实体瘤范畴。但毕竟血液瘤患者基数较少，与实体瘤有着巨大的差距，从长远的角度上看，还是实体瘤的市场空间更大。
在实体瘤方面的突破，就不得不提到近期产品刚推出，就立刻在纽约获得小范围批准的Guardant Health。
2021年2月，Guardant Health推出了自己的MRD检测产品Guardant Reveal，并且很快在两个月后获得了纽约州卫生部临床实验室评估项目（CLEP，Clinical Laboratory Evaluation Program ）的许可，通过分析患者的MRD（微小病灶残留），来对结肠癌术后患者进行长期的复发监控。
相比于被Illumina 80亿美元收购的Grail，或是在2018年被罗氏以24亿美元收购的Foundation Medicine。Guardant Health在国内的知名度可能略逊一筹。但实际上，这家明星企业自2018年上市依赖股价始终维持在高位，目前市值已经突破100亿美元，是全球最值钱的肿瘤NGS企业之一。
Guardant Reveal是一款基于NGS的液体活检测试。最初在2018年Guardant Health上市时，Guardant Reveal（当时该项目代号为LUNAR-1）就已经展现出了自己的临床价值。在一项与MD安德森癌症中心的合作中，Guardant Health评估了一些结直肠癌患者的标本，这些患者都经历了手术根治，并且有长达五年的随访数据。Guardant Reveal在48%的患者身上找到了残留肿瘤指征，而根据患者的临床记录，这些患者无一例外，在术后的18个月内发生了肿瘤复发。
随后，Guardant Health开展了一项前瞻性临床研究。主要里程碑分析中纳入的84位患者均在完成最终治疗后约1个月采集了血液样本。在随后1年多的随访期间，所有在初次检测中发现复发指征的患者全部发生了肿瘤复发。如果只考虑术后一个月采集的样本给出的分析结论，Guardant Reveal的灵敏度和特异性分别可以达到55.6%和100%，也就是说没有误诊，但是发生了比较频繁的漏检。而如果引入周期性的监测，则灵敏度可以显著提升36%，最终超过90%。
基于这一系列优秀的临床结果，Guardant Health推出自己的产品，并获得部分监管部门的青睐也变得顺理成章。
国外有关MRD的合作进展
有已经进入审批环节的产品作为基础，国外提供MRD检测的企业一直与制药企业保持着紧密的合作关系。拿下首款获批产品的Adaptive Biotechnologies很早就开始与安进、基因泰克等企业推进血液瘤方面的合作，其他一些切入这一领域的企业，如ArcherDX、Natera、Genetron Health等，也通过与药企合作的方式，分摊自己的产品研发投入，并获得更丰富的临床研究数据集。
在2021年1月，早筛赛道的一级市场“吸金王”GRAIL也宣布通过药企合作的方式入局MRD早筛赛道。这家以开展巨型前瞻性早筛队列而闻名天下的企业，终于突破了自己的舒适区，开始进军新领域，并且首次发布就是安进、阿斯利康、BMS三家同时合作。早筛巨头的入局进一步彰显出MRD检测赛道的含金量，不知道Grail能否也在新赛道中继续呼风唤雨。
从整体国外的风向上看，MRD复发监控似乎即将突破自己多年来的瓶颈。头部企业的产品开始向申报上市冲击，与药企之间的合作也更加紧密。而这种山雨欲来的状态，吸引了更多企业向这一领域集中布局，整个产业表现出非常明显的上扬趋势。
国内大小企业悉数入场，新进展层出不穷
此时我们再把目光放回到国内。国内的基因检测产业是少数能与全球齐头并进的生物产业之一。在MRD检测这个具体的场景中，国内企业也不遑多让。
国内有关MRD的指南和共识进展
在产业发展的同时，国内的指导原则和临床共识已经开始快速跟进。科研领域，关于实体瘤的临床共识已经在肺癌领域率先突破。监管层面上，CDE则已经开始就血液瘤的相关应用拟定指导原则。
国内的产业发展从时间线上基本和国外保持一致，从很早开始就有不少企业开始布局。但是从2020年下半年，开始出现集中的信息披露，新产品、新合作、新科研进展层出不穷。
近期国内有关MRD的相关披露
国内的MRD检测热起来，要从2020年10月算起。国内两家肿瘤NGS上市企业相继发表有关MRD的新消息。泛生子与杭州的一家初创企业艾沐蒽生物达成了独家许可协议，获得了该企业血液肿瘤微小残留病（Seq-MRD）产品的全球独家许可，并将加速产品开发和商业化；燃石医学则在首届国际液体活检大会上发表了自己的多组学MRD检测成果，对肺癌诊疗的进一步精准化提供了重要的参考意义。
随在2020年11月，臻和科技也宣布自己的MRD检测产品上市。2021年5月，泛生子在2021年一季度报发表之际，通过其CEO王思振之口，宣布了以LDT形式正式发布早先达成合作的血液瘤检测产品Seq-MRD，同时在实体瘤领域表示“得益于Mutation Capsule技术，肝癌和结直肠癌实体瘤MRD检测项目得到出色的初步结果，并计划将转向更大的多中心研究”。几乎同一时间，世和基因与中山大学、复旦大学等研究机构共同完成的国内首个多中心前瞻性肠癌MRD研究结果，在《Journal of Hematology & Oncolology》上正式发表。
四家肿瘤NGS头部企业相继宣布入局MRD检测，这个场景恐怕很难不成为行业热点。
接着2021年开年，桐树基因、慧渡医疗等相继发布了自己的MRD检测产品；泛因医学的血液肿瘤MRD检测产品更是获得了欧盟的CE准入资质，闯入海外市场。
大企业争相布局，小企业迅速跟进，MRD检测一下在圈子里火了起来。作为国内肿瘤NGS行业的头部企业之一，世和基因也在MRD领域进行了相关布局，并且用一项扎实的临床研究成果去诠释MRD检测的临床价值，展现自己在MRD领域取得的进展。
结合伴随诊断与复发监控，形成全治疗周期解决方案
早筛的大火和MRD检测的爆红，二者其实都指向了同一个结论——伴随诊断技术的成熟正推动着基因检测行业向外扩张。
伴随诊断技术已经基本发展成熟，根据不同需要，患者可以灵活的在单癌种小panel、泛癌种大panel和全外显子测序中灵活选择。国内大部分地区的市场教育已经比较完善，医生对于伴随诊断的临床价值有清晰的认识，患者也可以理解伴随诊断对其治疗进程的重要性。目前国内的肿瘤NGS企业已经基本把市场发掘完成，想要继续依靠伴随诊断服务保持高营收增长率，将会变得越来越困难。
因此肿瘤NGS企业在这个阶段开始推动自己的第二曲线增长。有很多企业提前预见到了这一点，在伴随诊断市场饱和之前就已经提前进行了布局。以伴随诊断为出发点，企业业务沿着肿瘤诊疗路径向前后移动。向前移动即是肿瘤早筛，让更多健康人可以免受肿瘤的困扰；向后移动即是复发监控，让更多术后的肿瘤患者可以免受复发的困扰。这也就是为什么早筛和MRD监控会在近期成为行业热点。
那么肿瘤NGS行业的终局将是怎样的？目前企业提供的服务都还是呈点状分布，早筛是早筛，伴随诊断是伴随诊断，复发监控是复发监控。未来随着早筛和复发监控技术的成熟，肿瘤NGS也必然会走向更加适应消费者使用习惯的一站式服务，从早筛的发现肿瘤，到伴随诊断辅助治疗方案制定，再到治疗后的复发监控，为人们提供全生命周期的肿瘤解决方案。
但从现在的情况上看，将早筛纳入这个体系中似乎还为时过早。早筛目前的应用场景还集中在几个大癌种，尤其是结直肠癌中，市场教育工作也还在进行，距离全面铺开还有比较长的距离。复发监控作为一个偏刚需性的应用场景，患者的付费意愿更强，企业也可以通过LDT的模式先提供服务，不必像早筛一样强调拿证的重要性。
所以现在谈“全生命周期”的解决方案可能还为时过早，但或许我们可能很快就能看到。这种新模式的形成或许将成为肿瘤NGS行业下一阶段增长的核心动力，让更多肿瘤患者不再生存在肿瘤复发的阴影之下。
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