因为做了这三点，这种疗法堪称抗癌战场的最佳「实力搭档」

「变『毒』为药，利用各种类型的病毒来刺激患者的免疫系统做出反应，并以更高的效率攻击癌细胞。这无疑是一个非常值得做的领域。」

肿瘤专家陆舜教授十分坚定地对丁香园记者说。

陆舜 教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任

国家科技部重点专项首席专家

国务院特殊津贴获得者

日前，关于溶瘤病毒的报道频见报端，并引发热议：

● 2021 年 3 月的British Journal of Haematology：一名恶性淋巴瘤患者感染新冠病毒后，体内的肿瘤在未给予激素治疗、化疗、免疫治疗的情况下大面积消失[1]。

● 2021 年 2 月的Thoracic Cancer：一名肺癌治疗 6 年的患者，发展为对终极方案 PD-1 耐药，疾病恶化，随后采用溶瘤病毒疗法注射 4 次后，患者疾病稳定，不仅症状明显改善，而且影像学也显示肿瘤明显吸收、好转[2]。

令人兴奋的是，随着国内外溶瘤病毒药物的获批上市，我国的《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识》（以下简称《共识》）[3]也应运而生。为此，丁香园独家专访了陆舜教授，听陆舜教授讲溶瘤病毒疗法抗肿瘤的三大实力体现。

（专访视频时间较长，建议在 wifi 情况下进行播放）

实力派体现一：溶瘤病毒疗法已有百年历史，机制明确，可谓「明日之星」

相对于目前热门的免疫治疗，很多人认为溶瘤病毒疗法是一种全新抗肿瘤策略，事实是否如此？

对于这种说法，陆舜教授表示，其实溶瘤病毒疗法并非新概念，而是由来已久。

「溶瘤病毒已有 100 多年的研究历史，事实上是属于肿瘤免疫疗法的重要分支」，陆舜教授说。

溶瘤病毒疗法的核心就是溶瘤病毒，科学人员利用自然界中天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造，利用其可以选择性复制和杀伤肿瘤而不损害正常组织的特点，感染、裂解肿瘤细胞，把肿瘤由「冷」变「热」，释放出抗原，改变肿瘤微环境，刺激免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。

国外有学者总结了溶瘤病毒可以给抗肿瘤带来的六大益处[4]：摧毁与肿瘤相关的免疫机制、免疫细胞自导进入肿瘤、抗病毒 T 细胞反应、病毒诱导的免疫原细胞死亡激活抗肿瘤免疫、抗病毒适应性反应直接靶向肿瘤细胞、抗病毒天然反应激活抗肿瘤反应。这相当于系统阐述了溶瘤病毒抗肿瘤机制（图 1）。

图 1. 国外学者总结了溶瘤病毒可以给抗肿瘤带来的六大益处

简言之，溶瘤免疫疗法主要通过两种互补的方式发挥作用：

从作用机理上讲，这时如果联合 PD-1 或者 CTLA-4 抗体这类可以增强免疫反应的药物或许更能让患者受益。基于这一原理，人们开始探索这两类药物的联合使用。

那么溶瘤病毒抗肿瘤在临床上的表现如何，是否给患者带来真正获益？陆舜教授给出了他的看法。

实力派体现二：能把肿瘤由「冷」变「热」，联合「最佳搭档」更能让患者受益

我们知道，目前 PD-1/L1 抑制剂在部分患者中缓解率不佳的原因之一，就是其对肿瘤微环境中免疫细胞较多的「热」肿瘤有良好的效果，而对免疫细胞较少的「冷」肿瘤效果不佳。

按照这个思路，溶瘤病毒可以把肿瘤由「冷」变「热」，那么联合 PD-1 抗体这类是否就可以增强免疫反应的药物更能让患者受益？

「是的，溶瘤病毒结合免疫检查点抑制和其他免疫调节方法，的确可能获得抗癌免疫协同增效作用。」对此，陆舜教授给出了肯定的回答。

其实，在早期的研究中，科学家对于溶瘤病毒的研究更关注溶瘤病毒毒力的削弱和靶向选择的能力的提升，后来随着肿瘤微环境与肿瘤发展之间的紧密调控关系被逐步阐明，人们的兴趣点开始聚焦于溶瘤病毒在选择性杀伤肿瘤细胞的同时，如何进一步通过调节肿瘤微环境与肿瘤细胞间的相互作用，消除肿瘤微环境的免疫抑制状态，继而激活免疫系统，使免疫系统与溶瘤病毒发挥协同抗肿瘤作用。

与此同时，随着 PD-1/PD-L1，以及 CTLA-4 等免疫检查点抑制剂在临床上取得成功，于是溶瘤病毒与这些免疫疗法的联合应用也随之得到了更加广泛的关注。

「我们可以看到，溶瘤病毒疗法相关的报道频繁见于一些 TOP 期刊，例如美国一项研究调查了在同一医院的 10 例连续 IIIC 期至 IVM1b 黑色素瘤患者，结果发现使用溶瘤病毒和 PD-1 抑制剂的联合治疗可使患者的总体缓解率（ORR）达到 90%，其中 60% 得到了完全的缓解[5]」。

「相比这两种疗法的单药治疗，联合治疗方法能更大幅度地提升抗肿瘤疗效。」陆舜教授进一步解释。

值得一提的是，除了溶瘤病毒本身具有极大的潜在益处外，对于 PD-1/L1 这类抑制剂来说，也是突破瓶颈的制胜法宝。因此，互取所需，两者可谓成为最佳搭档。

实力派体现三：政策支持，共识出台，中国溶瘤病毒研发走在世界前列

溶瘤病毒前景看好，那么我国溶瘤病毒抗肿瘤方面开展情况如何？陆舜教授十分自信，他表示在溶瘤病毒研发方面，我国是一直走在世界前列的。

政策不断出台，扶持生物药创新。同时，近些年，国家不断出台政策鼓励创新药研发，提高药品审批质量，加快创新药的审评审批，将创新药、临床急需用药等药品列入国家重点研发计划。在政策推动下，溶瘤病毒领域发展加速，临床应用方面的研究持续深入。

例如，2017 年国务院印发的《“十三五”国家科技创新规划》提出，加快推进我国从生物技术大国向生物技术强国的转变，也就是说，国家在生物技术、免疫治疗的支持力度不断加大；到了2018 年，国家知识产权局印发了《知识产权重点支持产业目录（2018 年本）》，明确提出将生物药、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等纳入国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业。

除政策扶持之外，专家共识也应运而生。由上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会和中国医药生物技术协会许青教授、陆舜教授和陈健华教授牵头，组织上海数十位肿瘤生物免疫治疗基础与临床研究领域的专家编写的《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）》[3]已于今年 4 月份发表于《中国癌症杂志》，以期为临床医师规范使用溶瘤病毒类药物提供参考。

在中国，「实力派」溶瘤病毒前景值得期待

谈到溶瘤病毒未来发展前景，陆舜教授对此充满信心。

在新药的研发方面，我国在国际社会一直「跟跑」，在溶瘤病毒方面我们曾是「领跑」者，目前全球在这个领域的研发热度都很高，与我们一起「并跑」。我国自 2005 年批准第一个溶瘤病毒产品重组人 5 型腺病毒注射液（安柯瑞）上市以来，研究热情一直不减，目前已有超 200 种在研的溶瘤病毒，其中近 10 个自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究阶段，相信随这科技的不断进步，科研人员队伍的不断壮大，不久的将来将赶超国际制药行业的脚步；同时中国药物研发一定会推动肿瘤治疗成本的下降，推动药物可及性，使中国更多的患者能够或从这些新药研发中获益。

乐观地估计在未来几年内会有溶瘤病毒与其他药物的联用的令人鼓舞的结果脱颖而出，相信在此方面也将呈现一波研究和应用热潮，为更多国人的疾病治疗带来福音。

前人的经验，我们的努力，溶瘤病毒未来可期。

——陆舜教授

参考文献

1. Challenor S, Tucker D. SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2021;192(3):415.

2. Zhang Q-N, et al. Recombinant human adenovirus type 5 (Oncorine) reverses resistance to immune checkpoint inhibitor in a patient with recurrent non-small cell lung cancer: A case report. Thorac Cancer. 2021;1–3.

3. 许青, 陆舜, 朱蕙燕, 等. 溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）. 中国癌症杂志. 2021;31(3): 231-240.

4. Gujar S, et al. Antitumor Benefits of Antiviral Immunity: An Underappreciated Aspect of Oncolytic Virotherapies. Trends Immunol. 2018 Mar;39(3):209-221.

5. Sun L, et al. Talimogene Laherparepvec combined with anti-PD-1 based immunotherapy for unresectable stage III-IV melanoma: a case series. J Immunother Cancer. 2018 May 16;6(1):36.

内容策划：ATCG

内容审核：李婷 ATCG

题图来源：站酷海洛