CSCO免疫肿瘤高峰论坛：免疫治疗“大航海时代”下的全球之声与中国视点
近年来，免疫肿瘤（I-O）无论在全球还是中国都处于高速发展的阶段。从2018年全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗率先在中国获批，到前后共8款PD-1/PD-L1抑制剂紧随其后陆续在中国上市；从晚期癌症后线治疗起步，逐步向一线、围手术期治疗推进；用药方案也从PD-1单药到联合化疗、靶向治疗，再到联合其他免疫检查点抑制剂，创新发展之势如火如荼。
在这一背景下，为聚焦免疫治疗创新，2021年CSCO第四届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛于5月28-30日在济南正式召开。众多中国专家齐聚线下探讨前沿热点、分享中国观点，亦有海外科学家在线参会展望未来趋势、共享全球视野。
全球视角：
从PD-1、CTLA-4到LAG-3，“免疫+免疫”开启未来
众所周知，肿瘤医学界正在经历从传统治疗时代全面跨入免疫治疗时代的转变。从2011年首个免疫肿瘤药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批至今，全球已有近10种免疫治疗药物陆续上市，用于治疗15个瘤种。2019年，全球共有2975个免疫治疗临床研究正在进行中。这些数据表明，免疫治疗的迅猛发展正在全方位地改变肿瘤的治疗实践。
在 “免疫治疗综合论坛”上，
百时美施贵宝全球医学事务高级副总裁Joseph Eid
在线进行了专题演讲，对免疫肿瘤治疗全球发展新趋势进行了展望。
继免疫单药、免疫+化疗或靶向治疗后，免疫+免疫（例如PD-1+CTLA-4或PD-1+LAG-3）正在成为免疫前沿探索的重要策略和未来方向。
Joseph Eid在演讲中提到，免疫治疗新靶点LAG-3抑制剂的首个III期临床研究RELATIVITY-047于近期公布结果。LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗一线治疗晚期黑色素瘤，相比纳武利尤单抗单药治疗组，患者中位PFS翻倍。
LAG-3是继CTLA-4与PD-1之后，第三个进入临床试验阶段的免疫检查点靶点，在T细胞活化、增值和体内稳态的调节中均发挥重要作用。RELATIVITY-047的成功不仅首度明确了LAG-3抑制剂的临床价值，也印证了其与PD-1抑制剂的协同作用，无疑为免疫治疗学术和研发注入又一针强心剂。
透过Joseph E. Eid分享的全球视角，可以预见，一方面，免疫治疗单药或联合化疗等传统治疗手段正全面融入临床实践，方兴未艾；另一方面， “免疫+免疫“也正在逐渐步入舞台的中央：随着PD-L1抑制剂联合CTLA-4或LAG-3抑制剂的疗法陆续在III期临床研究中取得重要突破，免疫疗法与肿瘤治疗的未来也必将迎来更多发展机遇。
中国观点：
免疫探索多线并进，从后线起步向一线、围手术期治疗推进
免疫治疗全球探索全面开花，对于中国的临床诊疗也提供了诸多经验和启示。本次大会的各个环节，多位国内权威专家立足中国实践，对近年来重要的免疫治疗III期临床研究成果及其意义进行了解读。
一线重磅
晚期或转移性癌症是免疫治疗探索的起点。由于晚期癌症进展迅速，一线治疗往往是患者取得疗效的最佳机会，因而一线治疗的研究成果历来备受瞩目。
一线胃免，中国刷新历史
胃癌是具有中国“特色”的第二大高发癌种，但是其一线治疗的研究进展却长期停滞不前。即便是在免疫治疗时代，仍有多个以PD-1/PD-L1为基础的临床研究折戟而返。在这一背景下，CheckMate-649研究拿下了里程碑式的 “双优效“结果，是全球首个且迄今唯一胃癌免疫一线治疗获得阳性结果的III期临床研究。
纳武利尤单抗联合化疗用于晚期或转移性胃癌一线治疗，在CPS≥5的人群中，总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）均显著优于单独化疗（OS：14.4个月 vs 11.1个月，P＜0.0001；PFS：7.7个月 vs 6.0个月，P＜0.0001 ）；在CPS≥1的人群与所有随机患者中，也同样观察到具有统计学意义的OS获益。
不仅如此，今年4月公布的CheckMate-649研究中国亚组人群结果进一步显示，中国患者的获益与整体人群一致，OS获益可达近6个月（15.5个月 vs 9.6个月），为中国晚期胃癌患者带来了迄今为止在III期临床研究中的最佳生存获益。
基于CheckMate -649的结果，该方案用于晚期胃癌一线治疗的适应症已获FDA批准，且无论HER2、PD-L1表达水平，成为全球首个获批的胃癌一线免疫治疗药物。
北京大学肿瘤医院的张小田教授在本次大会“胃癌免疫治疗进展”环节对CheckMate -649研究进行了解读，并给予其高度评价：
张小田教授
长期以来，晚期胃癌一线治疗的进展是比较缓慢的，抗HER2靶向治疗只能覆盖约12-13%的患者，其余患者只能依赖化疗。免疫治疗在胃癌中的探索结果最初是令人沮丧的，直到CheckMate -649结果公布，才终结了对胃癌免疫治疗价值的怀疑与争论，也为HER2阴性胃癌一线治疗只有化疗可用的困局开辟了一条全新的道路。CheckMate -649中国亚组数据进一步表明，中国患者取得了较全球人群更亮眼的结果，表明一线免疫治疗很可能更符合中国的胃癌治疗实践，该方案有望为中国晚期胃癌树立一线治疗的新标准。
一线双免疫，肺癌首当其冲
非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗始终都是免疫探索的重要阵地，但目前仍存在部分未满足的需求。例如，一线免疫单药方案仅能覆盖PD-L1≥1%的NSCLC患者，免疫+化疗扩大了获益人群，但两者都无法全然取代化疗。那么，通过PD-1+CTLA-4的双免疫治疗，是否能实现不依托与化疗的全人群患者的广谱使用，触发“去化疗”一线肺癌治疗时代的开启呢？
根据CheckMate -227研究的三年随访结果，与化疗相比，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y）治疗改善了亚洲人群的OS，与全球人群获益一致，数值上甚至更优。在PD-L1≥1%和
此外，为有效控制免疫治疗早期疾病进展风险，弱化免疫起效慢的问题，另有CheckMate -9LA研究开创性地在双免疫组合上再加两个周期化疗（O+Y+两周期化疗）。根据中位随访13.2个月的数据显示，三联疗法对比单独化疗可带来显著OS与PFS获益（OS：15.6个月vs 10.9个月；1年PFS率：33% vs 18%），且同样不受PD-L1表达水平限制。
山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授在大会卫星会的“晚期胸部肿瘤双免疫联合治疗研究进展”环节对这两项重要研究的成果及其意义进行了点评：
王俊教授
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，现有的一线免疫单药治疗需要精准筛选患者，实现更广泛人群的“无化疗”始终是我们临床努力的方向。以CheckMate -227和CheckMate -9LA为代表的双免疫联合治疗的探索成果，为我们提供了能带来长期生存、获益人群广泛，且耐受性良好的“无化疗”、“少化疗”方案。无论是“O+Y”还是“O+Y+化疗”，这两种方案都为患者提供了避免长期化疗的一线治疗新选择，向 “去化疗”的目标迈近了一大步。
胸膜间皮瘤，十五载困局突围
包括上述的NSCLC在内，“O+Y”双免疫组合目前已在7个癌种的治疗中被证实能带来显著生存获益，其最新取得的临床突破是用于一线治疗较罕见的肿瘤恶性胸膜间皮瘤。作为一种罕见但恶性程度极高的肿瘤，其治疗进展十分缓慢，已有近15年未能迎来突破。
CheckMate -743研究探索了“O+Y”无化疗组合对比标准化疗，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗的疗效。结果表明，O+Y可大大改善患者预后，2年OS率达到41%，是化疗（27%）的1.5倍，且一旦起效，中位缓解时间达到化疗的近2倍（11.0个月vs 6.7个月），2年持续缓解率更可达化疗4倍（32% vs 8%）。
同在大会的 “晚期胸部肿瘤双免疫联合治疗研究进展”环节，王俊教授也对O+Y联合治疗恶性胸膜间皮瘤的CheckMate -743研究成果进行了解读。
王俊教授
恶性胸膜间皮瘤的既往治疗预后很不理想，自2004年当前的标准化疗方案获批后，已有超过15年没有新的系统性疗法获批。CheckMate -743研究取得了免疫疗法在这一罕见肿瘤治疗中的首次成功，也再度印证了免疫治疗 “泛瘤种” 的优势。从数据来看，O+Y组的OS与DoR曲线均显示出免疫疗法一旦起效，长期获益的“长尾效应”；期待这一双免疫组合疗法能为罹患这一罕见肿瘤的患者带来新的生存希望。
助攻有道
立足晚期癌症前线治疗后，免疫治疗不断向更前线推进。目前，免疫治疗用于可手术癌症的围手术期治疗已成为了热点的探索方向，III期研究成果涵盖多个不同癌种，囊括辅助与新辅助、免疫单药与联合治疗，填补了各治疗领域多项空白。
肺癌“新”辅之道
肺癌术前新辅助治疗长期以来以化疗为主，术后中位病理完全缓解（pCR）率仅为4%左右。免疫疗法用于可切除NSCLC的新辅助治疗先前已在多个I/II期临床研究中表现出潜力。其后，III期临床研究CheckMate -816于近期公布首轮阳性结果。
数据显示，接受免疫+化疗的意向治疗（ITT）人群中，24%达到了pCR，是单独化疗（2.2%）的10倍以上；接受免疫+化疗的手术切除人群中，pCR率更高达近1/3（30.5%），且同样为化疗（3.2%）的近10倍。凭借这一结果，纳武利尤单抗成为首个经III期研究证实用于新辅助治疗，可为NSCLC患者带来显著获益的免疫疗法。
浙江大学第一附属医院的胡坚教授在大会“早期非小细胞肺癌免疫治疗进展”环节上点评称：
胡坚教授
在临床实践中，即使接受了根治性手术，仍有相当一部分NSCLC患者会出现复发转移。现有的新辅助化疗对于5年OS率仅能带来5%左右的提升，临床上亟需更好的新辅助治疗方案。CheckMate -816的阳性结果首度明确了免疫治疗在NSCLC新辅助治疗中的价值，具有里程碑式意义。从数据来看，在化疗基础上加入免疫治疗后，带来了pCR率近10倍的提升，提示免疫+化疗用于新辅助治疗可带来显著的病理深度缓解。由CheckMate -816引领的免疫+化疗模式有望整体改变当前NSCLC新辅助治疗由化疗主导的格局。
食管辅助之光
在食管癌领域，对于可切除的局晚期食管癌/胃食管连接部癌（EC/GEJC）患者，当前的标准治疗为新辅助同步放化疗（CRT）序贯手术的三联模式，但患者接受治疗后仍有较高复发风险，尤其是有残留病灶的患者。
值得高兴的是，首个食管癌免疫辅助治疗纳武利尤单抗已于日前在美国获批。根据获批基于的CheckMate-577，对于接受新辅助CRT和完全手术切除后仍有病理学残留的患者，经纳武利尤单抗辅助治疗患者中位无病生存期（DFS）可达22.4个月，是安慰剂（11.0个月）的2倍以上，同时不论鳞癌或腺癌均可获益。
在大会卫星会的“食管癌围手术期免疫治疗”环节中，胡坚教授进一步解读道：
胡坚教授
对于接受CRT序贯手术的早期或局晚期EC/GEJC，有约70-75%的患者无法达到病理完全缓解。这部分患者有较高的复发转移风险，但目前尚无标准的辅助治疗手段。CheckMate -577是全球首个开展的针对接受新辅助治疗后，术后有病理残存的EC/GEJC患者人群的III期辅助免疫治疗研究，不仅是免疫治疗向围手术期应用推进的又一成果，也填补了这一治疗领域的空白。这一适应症近期的获批，也为这部分患者提供了可减少复发风险的重要治疗选择。
免疫“膀”敲侧击
在大会的“泌尿系统肿瘤免疫治疗发展”环节，复旦大学肿瘤医院的叶定伟教授介绍了免疫治疗在该领域的探索。其中，膀胱癌术后辅助治疗领域的CheckMate -274研究是全球首个且目前唯一证实免疫治疗用于肌层浸润性尿路上皮癌术后患者，可带来显著获益的III期研究，主要终点为DFS。其公布的首轮结果显示，在ITT人群中，接受纳武利尤单抗治疗的患者中位DFS达21.0个月，是安慰剂（10.9个月）的2倍以上，同时可降低30%疾病复发风险。PD-L1阳性患者获益更加明显。
对于这一成果，复旦大学肿瘤医院的叶定伟教授评价道：
叶定伟教授
基层浸润性尿路上皮癌是膀胱癌中较为主要的病理类型之一，其特点是术后复发、转移概率高，可达50%左右。对于高复发风险的患者，目前的标准方案是术后含铂的辅助化疗，但部分患者肝肾功能较差，导致耐受性不佳，预后不理想，对于创新治疗手段存在迫切需求。CheckMate -274是目前唯一证实了免疫治疗在膀胱癌辅助治疗中价值的临床研究，为临床实践提供了重要的治疗选择。
立足中国，放眼全球，此次CSCO免疫肿瘤高峰论坛提供了全方位了解当下免疫治疗发展格局的契机。本次大会的主席，解放军第960医院的王宝成教授总结道：
王宝成教授
免疫疗法的迅猛发展，将肿瘤的治疗引入了一个全新的阶段。从新的免疫治疗靶点、新的免疫联合方案，到更广泛的应用癌种、更前线的应用时机，免疫治疗正在“深度”和“广度”两大维度同步推进。随着前沿探索的不断深入、应用经验的不断积累，相信就在不远的未来，肿瘤患者的生存有望实现重大飞跃。