ADC-实体瘤治疗新希望

抗体偶联药物（ADC）的研发一直备受期待，过去二十年间其发展浮浮沉沉，历经坎坷。从2000年辉瑞研发的靶向CD33的ADC药物Mylotarg，批准用于成人急性髓性白血病的治疗，首次将ADC药物在临床得到验证。再到2012年，罗氏研发的靶向HER2的ADC药物Kadcyla，批准用于乳腺癌的治疗，首次将ADC药物扩展到实体瘤治疗领域，一度掀起了ADC药物热潮，开启了实体瘤治疗的无限想象。

然而一方面由于 Kadcyla相对平台化的结构设计，其后续疗效难以得到突破，同时基于同时期基于肿瘤免疫疗法的兴期，ADC药物研发特别是在实体瘤领域的研发关注度有所降低， 截止到目前FDA共批准12款ADC药物，实体瘤治疗ADC药物仅为4个，靶向HER2的Trastuzumab deruxtecan和靶向Trop-2的Sacituzumab govitecan相继批准用于转移性HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌的治疗，再次燃起了人们对于ADC疗法用于实体瘤治疗的希望。

值得注意的是，与国外不同的是，虽然目前还没有一款国内本土ADC药物获得上市批准，但实体瘤治疗ADC研发药物却占了80%以上。可以说，ADC在实体瘤治疗关注度再次提升，一方面由于其结构平台技术的不断优化和治疗理念深入，多元化的结构设计极大程度地提升了药物的应用效率；另一方面，肿瘤免疫疗法仍集中于在为数不多的靶点，让人们再次审视实体肿瘤治疗的机制特性，毒素介导的细胞杀伤 可能仍是有效肿瘤控制方式之一，甚至目前PD-L1的相关的ADC双机制药物也在开发中。实体瘤治疗是肿瘤领域的核心难点，本文简要介绍当前ADC药物在实体瘤治疗领域的进展。

c-MET作为老靶点，一直受到ADC研发的青睐。2021年AACR期间，艾伯维开发的 Telisotuzumab Vedotin公开了其Ⅱ期 在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗研究的结果。 在EGFR阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者中，ABBV-399治疗的整体缓解率为35.1%，中位缓解持续时间为6.9个月;其中，c-MET高表达患者的整体缓解率为53.8%，低表达患者为25.0%。在EGFR阳性的患者中，整体缓解率为13.3%，中位缓解持续时间尚未达到;研究者指出，达到了临床缓解的患者均为c-MET高表达的患者。在鳞状肺癌患者中，整体缓解率为14.3%，中位缓解持续时间为4.4个月。

叶酸受体在卵巢癌细胞中高表达，而在正常卵巢细胞中不表达，因而成为一个备受关注的卵巢癌靶点。ImmunoGen的ADC药物 Mirvetuximab Soravtansine三期临床FORWARD I未达到PFS主要终点， 与化疗组相比无显著差异。亚组分析中，高FRα表达患者的PFS有延长（HR=0.69; P =0.049），但未达到统计分析方案预先规定的统计学显著性；OS有所较长（HR=0.62; P =0.033）；高FRα表达患者的ORR分别为24%和10% （P=0.014）。 由于目前铂类耐药、贝伐珠单抗治疗后进展的卵巢癌的治疗选择有限，Mirvrtuximab soravtansine在FRα高表达组的积极数据有望加速其上市批准。 2020年10月20日，华东医药宣布与ImmunoGen达成合作协议，引进后者的FRα靶向ADC药物Mirvetuximab Soravtansine大中华区权益，支付对价为4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑金额。

在Trastuzumab deruxtecan开发成功后， 第一三共制药希望继续将其复制到HER3靶点上。 2020年9月， 第一三共制药公布了HER3靶向抗体偶联药物patritumab deruxtecan（U3-1402）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）I期研究的最新数据，在接受patritumab deruxtecan治疗之前，入组研究的患者先前接受过的疗法中位数为4种。在研究的剂量递增和剂量扩展部分，在56例接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治疗的可评估患者中，客观缓解率（ORR）为25%。其中，1例实现完全缓解（CR），13例实现部分缓解（PR）。在数据中止时，另外3例PR患者正在等待确认，6例患者仅进行了一次 肿瘤评估。疾病控制率（DCR）为70%，中位缓解期（DOR）为6.9个月。45%的患者疾病稳定。

大多数转移性乳腺癌表达LIV-1，肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌等其他几种癌症中也检测到LIV-1的表达。Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle Genetics的专有ADC技术，将靶向LIV-1的单克隆抗体，通过可以被蛋白酶切割的连接子与细胞毒素MMAE连接在一起。除了通过干扰微管生成的机制杀死癌细胞以外， Ladiratuzumab vedotin还可能通过激活免疫反应来诱发细胞死亡。L adiratuzumab vedotin目前正在2期临床试验中用于治疗乳腺癌和其它实体瘤患者。在一项1/2期临床试验中， Ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时，达到54%的客观缓解率。2020年， 默沙东与 Seattle Genetics达成关于 Ladiratuzumab vedotin共计达42亿美金的合作协议， 评估 Ladiratuzumab vedotin作为单一疗法，或与Keytruda联用，治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体肿瘤的效果。

间皮素（Mesothelin）是一种在细胞表面和血清中发现的蛋白质，虽然间皮素的生物功能尚未完全阐明，但已经可以肯定它有助于癌细胞之间粘着，分化和信号转导，成为药物开发靶点之一。Anetumab ravtansine是一种全人源的抗间皮素抗体(MF-T)和毒性基团DM4组成的ADC药物，两者由还原性的二硫醚连接物连接。2017年7月，拜耳宣布anetumab ravtansine在间皮瘤二期临床试验中，无法改善间皮瘤患者的无进展生存期，未能达到临床主要终点，但该临床失败并未影响anetumab ravtansine对晚期实体瘤患者（非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，胃或胃食管连接腺癌，胸腺癌或胰腺癌）等临床试验计划。

组织因子（tissue factor，TF）在一种包括宫颈癌在内的多种实体瘤上表达的细胞表面蛋白，与 肿瘤 生长、血管生成、转移和不良预后相关，也成为ADC药物开发的关键靶点之一。在 关键II期 复发和/或转移性宫颈癌innovaTV 204临床研究中 ，tisotumab vedotin作为一种单药疗法具有显著疗效，可提供具有临床意义和持久的客观缓解：总缓解率（ORR）为24%、中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，且安全性可控。此前 复发和/或转移性宫颈癌标准疗法通常表现出很有限的客观缓解率，通常低于15%，中位总生存期（OS）仅为6.0-9.4个月。凭借此临床结果， tisotumab vedotin的BLA于2021年2月提交。

综上所述，ADC药物最近几年在实体瘤方面取得了巨大的进展，特别是在非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌和宫颈癌等方面给出新的解决方案。然而可以看到是，ADC目前可利用的靶点还接有限，信号通路和深入研究以及ADC结构平台技术的优化有望进一步扩展ADC在实体瘤的应用，同时与PD-1等疗法的联用也将取得更多的突破。

参考文献

1. Antibody–drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets.

面对日益火热的ADC药物的研发和创新，无论是discovery靶点的选择、ADC新型偶联技术、CMC开发与生产、临床实验以及上市，国内外行业专家相信有不同视角，华人抗体协会将于2021年5月22日 周六晚上8:00(美国东部)/ 5月23日周日上午8:00（北京时间），以“New Horizon of Antibody Drug Conjugate (ADC) ”为主题召开2021年mAbTalk系列会议之ADC专场，全面聚焦当前最为火爆的抗体偶联药物研发。会议邀请了工业界和学术界的专家，讨论抗体偶连药物研究和开发最活跃的领域，包括创新技术、临床开发和CMC等多个方面，会议将通过Zoom 平台进行全球直播。

目前确定将出席本次线上会议的嘉宾包括DaotianFu/傅道田博士（荣昌生物总裁，华人抗体协会董事）、Christoph Rader 博士（Scripps – Florida研究所教授, NBE Therapeutics 科学顾问，华人抗体协会旗下期刊AntibodyTherapeutics编委）、赵永新博士（多禧生物总裁）、Koyji Tsuchikama 博士 (德州大学休斯敦医学中心教授)、江山博士（Seagen 执行总监）、刘敏医师/博士（东曜药业首席医学官）、李新芳博士（迈百瑞总裁），具体会议日程如下：