GEM指南丨特殊癌症患者的免疫治疗——器官移植受者及其他
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编者按
PD-1/L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂已经成为众多实体瘤的标准治疗方案，但其临床试验中往往排除了一些特殊人群，如艾滋病病毒感染者、慢性病毒性肝炎感染者、器官移植受者、结核病等。而临床中，此类特殊人群罹患癌症后，能否接受免疫检查点抑制剂治疗？
2021年3月，西班牙黑色素瘤小组（GEM）与病毒学和免疫学专家发布了一份挑战特殊人群癌症治疗的指南。该指南并不仅限于黑色素瘤。本文介绍器官移植受者、同种异体移植、妊娠和自身免疫性疾病的癌症免疫治疗管理策略。
实体器官移植受者
发病率和病理生理学
在过去的几十年中，实体器官移植受者（SOTR）的长期生存所延长。SOTR需要终身免疫抑制，所需的免疫抑制水平在不同的器官移植类型之间有所不同，其中肝移植最低。环孢素、他克莫司等钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）可阻断T细胞活化，是SOTR常用的免疫抑制药物。目前尚不清楚这些药物是否会干扰癌症免疫治疗。
非黑素瘤皮肤癌、恶性黑素瘤、淋巴瘤、肾癌、头颈癌、结直肠癌和肺癌等在SOTR中的发病率很高，但此类患者均为免疫检查点抑制剂临床试验的排除人群，其严重的免疫相关不良事件似乎与普通人群一样普遍。SOTR主要关注的免疫不良事件为移植物排异，发生率约为37%-41%，移植物排异的死亡率则为在38%-45%。尽管不同器官移植的排异率相似，不过有病例分析（n=57）表明，肝移植患者继发于移植物排异的死亡率较高（30%），高于肾脏（6%）或心脏移植（0%）患者。
抗PD-1 / PD-L1或抗CTLA-4抗体的肿瘤应答率在25%-40%之间，具体取决于肿瘤组织学亚型。根据免疫抑制剂的药物，接受低剂量泼尼松（≤10mg /天）的患者对检查点抑制剂治疗的肿瘤反应似乎比接受mTOR抑制剂、钙调神经磷酸酶或联合免疫抑制剂疗法的肿瘤反应更高（63% vs 42%），但也有较高的移植物排异风险（78% vs 11%）。因此，接受癌症免疫治疗的SOTRs具有较高的同种异体移植物排异率和死亡率。
一些血液透析患者的病例报告显示，移植物排异后存活的患者可以考虑重新开始癌症免疫疗法，需要专家之间的密切合作以确保最佳的患者管理。一旦主治医师确定免疫疗法是最佳选择，就应始终告知患者有关风险，以便共同做出决定。
管理与监控
SOTR并没有绝对的禁忌症，可以进行癌症免疫治疗。医生应对患者的预期获益和风险进行深入讨论。尤其是必须考虑对同种异体肾移植患者的治疗。应考虑患者的特征，实现长期生存的可能性以及其他抗癌疗法（证据级别V，推荐级别A）。
在SOTR中使用癌症免疫疗法时，需要定期检查以密切监测免疫抑制剂的表现和血清浓度，并定期调整免疫抑制剂的剂量或进行药物替换（证据级别V，推荐级别C）。
如果发生移植物排异，则应使用大剂量皮质类固醇或其他免疫抑制疗法。如果是肾脏移植，通常需要进行透析（证据等级V，推荐等级A）。发生抑制物排斥后，必须停止癌症免疫治疗，直至完全康复（证据等级V，推荐等级A）。
移植物排异缓解的患者可以考虑重新开始免疫治疗，尤其是在肾脏移植物丢失后仍可以存活患者（证据水平V，推荐等级C）。
▲器官移植受者癌症免疫治疗的管理路径
同种异体移植、妊娠和自免病
发病率和病理生理学
使用检查点抑制剂治疗的其他临床挑战性场景还包括：自身免疫性疾病、妊娠妇女以及其他同种异体移植受者（在线补充表S1）。
抗PD-1抗体在霍奇金淋巴瘤中产生较高的应答率，但大多数患者也将成为造血细胞移植的候选人。先前接受过抗PD-1抗体治疗的同种异体骨髓移植患者发生并发症的风险很高，这主要归因于移植物抗宿主病（GVHD），由于同时存在移植物抗淋巴瘤的作用，因此产生较高的抗肿瘤反应率。同样，同种异体骨髓移植后的抗PD-1治疗具有较高的GVHD风险和免疫相关毒性风险，但对于没有其他治疗选择的患者，可以考虑使用抗PD-1治疗。
尽管妊娠期癌症很少见，但一旦发生，可能需要使用抗PD-1或抗CTLA-4抗体进行免疫治疗，这并不罕见，因为妊娠期间最常见的肿瘤是黑色素瘤。理论上，PD-1 / PD-L1或CTLA-4抑制剂可能会增加流产、早产的风险，但目前文献报道中有3例使用纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗的孕妇，并没有发生相关不良妊娠结局。有关免疫治疗致畸作用的数据也十分有限。
自身免疫性疾病会增加包括黑色素瘤在内的癌症风险，而自身免疫疾病患者接受抗PD-1 / PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗，其免疫相关不良事件的风险也会增加。一些回顾性研究已经提供了有关自身免疫性疾病患者免疫治疗的安全性数据。总体上，有自免病病史患者接受癌症免疫治疗后，自免病再发率为27%-50%；此外，尽管该人群的肿瘤应答率较高，但仍有25%-30%的患者出现其他与免疫相关的不良事件。
管理与监控
先前接受异体骨髓移植治疗的患者并非抗PD-1抗体治疗的绝对禁忌症人群，对于先前曾接受过抗PD-1抗体治疗且可能是异体骨髓移植的患者也是如此（证据水平V，推荐等级A）。
必须避免在免疫疗法治疗期间怀孕（证据等级V，推荐等级A）。在妊娠患者中，尽管免疫检查点抑制剂会增加妊娠并发症的风险，但也并非绝对禁忌（证据级别V，推荐级别A）。
对于已有自免病的患者，癌症免疫疗法不是绝对禁忌症，但必须对每个患者进行个体化评估（证据等级V，推荐等级A）。